背景：自閉癥譜系障礙 (ASD) 包括一組以重復行為和溝通、情感和社交技能障礙為特征的神經(jīng)發(fā)育障礙。

近日，埃及世紀大學醫(yī)學院在神經(jīng)學、精神病學和神經(jīng)外科雜志上發(fā)表了一篇關于《自閉癥譜系障礙的神經(jīng)炎癥：基于間充質干細胞治療的潛在目標》的文章，該綜述概述了自閉癥譜系障礙，側重于病因學和臨床方面。該臨床前和臨床研究表明，神經(jīng)炎癥在ASD中發(fā)揮作用。間充質干細胞能夠發(fā)揮抗炎作用并減輕自閉癥譜系障礙癥狀。

什么是自閉癥譜系障礙 (ASD)？

自閉癥譜系障礙指的是一組神經(jīng)發(fā)育障礙，通常在兒童早期表現(xiàn)和診斷。根據(jù)《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》(DSM)-5，ASD有兩個主要領域，即社會溝通障礙和行為問題，例如重復行為和固定興趣。

ASD不是單一疾病，而是涵蓋三種病癥的譜系，即 (1) 阿斯伯格癥，(2) 自閉癥和 (3) 未另行說明的廣泛性發(fā)育障礙 (PDD-NOS)。值得注意的是，ASD可能與其他神經(jīng)發(fā)育障礙共存，例如ADHD或合并癥，例如焦慮癥、抑郁癥、癲癇和聽力障礙。

目前確定的幾個風險因素包括 (1) 先天性異常，(2) 出生后第一年的兒童用藥，(3) 懷孕期間的母親身體狀況和 (4) 精神疾病家族史。

自閉癥的病因學

為此，自閉癥的確切原因仍不清楚且不完整。ASD的病因是多方面的，許多遺傳和環(huán)境因素都與自閉癥有關。然而，人們無法確定一個單一的、明確的致病因素。

父母年齡：父母年齡的增加與ASD風險的增加有關。

遺傳因素：現(xiàn)在眾所周知，遺傳學在ASD中起著重要作用，過去的研究已經(jīng)檢查了該疾病的遺傳性和一致性率。

環(huán)境因素：許多環(huán)境因素與自閉癥譜系障礙有關。在懷孕期間，糖尿病、高血壓和感染（包括麻疹、腮腺炎、皰疹、肺炎和水痘）等母親身體狀況已被指出，而精神分裂癥、焦慮和抑郁等母親心理健康問題也與ASD相關。

ASD的臨床方面表現(xiàn)：ASD始于兒童早期，并持續(xù)存在于受影響個體的整個生命中。大多數(shù)病例通常在3歲之后才被診斷出來。

根據(jù)DSM-5，要滿足社交溝通障礙的診斷標準，一個人必須證明在

• (1) 社交情感互惠、
• (2) 非語言交流（例如眼神交流、相互微笑）
• (3) 人際關系方面存在缺陷。

另一方面，要滿足興趣受限和重復行為的診斷標準，孩子必須有四種癥狀中的兩種，即

• (1) 固定興趣；
• (2) 對感官刺激過度或不敏感（例如，不尋常的反應事物的聲音、氣味、味道和感覺）；
• (3) 運動刻板印象（例如，跳躍、重復拍手、發(fā)出重復的聲音、旋轉）；
• (4) 對改變常規(guī)或行為缺乏靈活性。此外，這些癥狀必須在一個人的發(fā)育生命早期就出現(xiàn)。

對于治療患有ASD的兒童，目前為止，還沒有批準用于治療ASD核心癥狀的特定藥物。然而，一些藥物已被用于緩解一些相關癥狀。例如，氟西汀和氯米帕明已在一些臨床試驗中用于減少重復行為。哌醋甲酯已被證明對患有多動癥和注意力不集中癥狀的兒童有益，而托莫西汀也被證明可以改善ASD的多動癥。

圖1總結了自閉癥譜系障礙的病因學和臨床方面。

自閉癥譜系障礙中的神經(jīng)炎癥

神經(jīng)炎癥在ASD中的作用在已發(fā)表的文獻中變得越來越明顯。然而，不確定神經(jīng)炎癥是導致ASD還是ASD的結果。

Vargas及其同事的一項早期研究報告了尸檢中獲得的腦組織中神經(jīng)炎癥的證據(jù)。在大腦皮層和白質中觀察到神經(jīng)炎癥，特別是在ASD患者的小腦中。在免疫細胞化學上，存在顯著的小膠質細胞和星形膠質細胞激活，而細胞因子分析顯示大量神經(jīng)膠質細胞衍生的巨噬細胞趨化蛋白 (MCP)-1和腫瘤生長因子 (TGF)-β1。此外，現(xiàn)存ASD患者的腦脊液 (CSF) 表現(xiàn)出促炎細胞因子譜，MCP-1水平升高。

另一方面，多項研究報道了ASD患者的血清、血漿、腦脊液 (CSF) 和大腦中的促炎物質。這些物質的一些例子包括白細胞介素 (IL)（例如IL-2和IL-6）、趨化因子、腫瘤壞死因子 (TNF)-α、干擾素 (IF)-γ和生長因子因子 [如轉化生長因子 (TGF)-β、表皮生長因子 (EPF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (BDNF)]。其他可能與ASD神經(jīng)炎癥相關的因素包括特應性疾病和妊娠期間的母體炎癥狀態(tài)，如母體感染、自身免疫性疾病和妊娠糖尿病。表1總結了ASD神經(jīng)炎癥的證據(jù)。

間充質干細胞在自閉癥譜系障礙中的治療潛力

間充質干細胞在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的治療作用的一些擬議機制包括突觸發(fā)生、神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)保護。然而，鑒于對ASD局部和全身免疫異常的研究越來越多，MSCs的免疫調(diào)節(jié)特性使這些細胞在炎癥為特征的條件下（包括ASD）成為潛在的治療候選者。

間充質干細胞的免疫特性已經(jīng)在其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病中進行了研究，例如多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默病、CNS損傷和中風。至于ASD，許多研究探索了MSC的安全性以及潛在的治療益處。研究人員還在臨床前和臨床研究中使用不同來源的MSC并通過不同的給藥途徑探索了間充質干細胞在自閉癥譜系障礙中的應用。

干細胞治療自閉癥譜系障礙的臨床前研究

體外研究表明，MSCs可以調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥。當BV2小膠質細胞（一種小膠質細胞系）和源自C57BL/6小鼠大腦的原代小膠質細胞在 MSC條件培養(yǎng)基 (MSC-CM) 中培養(yǎng)時，促炎性TNF-α和IL-6在LPS激活的小膠質細胞中。MSC-CM培養(yǎng)的活化小膠質細胞也表現(xiàn)出JNK、NFκB和c-JunmRNA表達減少，以及NO產(chǎn)生和 iNOS、MKP-1和IL-10mRNA表達增加。該研究推斷，對小膠質細胞活動的免疫調(diào)節(jié)作用是通過旁分泌作用介導的。

干細胞治療自閉癥譜系障礙的臨床研究

早在2013年的I/II期研究檢查了人類臍帶血單核細胞 (CBMNCs) 和UCMSCs在自閉癥中的療效和安全性。將37名兒童（3-12歲）分為三組：

(1) 對照組（n=14；僅康復治療），

(2) CBMNC（n=14；康復治療+CBMNC）和 (3) 聯(lián)合治療組（n=9；康復治療+CBMNCs+UCMSCs）。

每周進行四次IV和鞘內(nèi)干細胞輸注。使用三種工具評估治療效果，即異常行為檢查表 (ABC)、臨床總體印象量表 (CGI) 和兒童自閉癥評定量表 (CARS)。

治療24周后，所有三組均觀察到ABC評分顯著降低 ( p<0.05)。然而，與CBMNC組 (38.0%) 和對照組 (17.4%) 相比，聯(lián)合組的減少百分比最高 (59.9%)。?對于CGI，與CBMNC和對照組相比，聯(lián)合組使用各種分量表（CGI-SI、CGI-GI和CGI-EI）顯示出最顯著的改善 ( p<0.05)。將聯(lián)合治療組（降低37.9%）與CBMNC組（降低20.0%）和對照組（降低13.7%；p<0.05）進行比較，治療后24周CARS評分降低有顯著差異。

另一方面，所有受試者的生命體征在整個治療過程中均正常。只有五名參與者報告低燒。然而，他們在沒有任何醫(yī)療干預的情況下康復了。沒有重大安全問題的報告。治療后，實驗室檢查結果（如肝腎功能、血糖、血脂、全血細胞計數(shù)和免疫學參數(shù)）與基線相比沒有顯著變化。這些發(fā)現(xiàn)表明CBMNCs和UCMSCs都是安全有效的。然而，UCMSCs和CBMNCs的組合顯示出比單獨使用 CBMNCs更大的治療效果。

2020年，Sun及其同事使用同種異體人臍帶組織來源的間充質基質細胞 (hCT-MSC) 靜脈輸注，對4至9歲的ASD兒童 ( n=12) 進行了1期研究。

在基線以及輸注后6個月和12個月時進行評估。在12名兒童中，有 6名在≥2項指標上有所改善，而在這6名兒童中，有4名在所有三項指標上都有改善。在非嚴重不良事件 (AE) 中，手術過程中的躁動是最常報告的AE。非嚴重AE的頻率隨著施用的治療劑量的數(shù)量而增加。然而，頻率的增加在統(tǒng)計學上并不顯著。在5名兒童中檢測到新的I類抗人類白細胞抗原（抗HLA）抗體。然而，這些新的抗HLA抗體的存在并沒有導致任何臨床表現(xiàn)。該研究得出結論，靜脈輸注hCT-MSC是安全的，是ASD的可行治療選擇。

2020年，另一項研究評估了人類同種異體臍帶間充質干細胞移植對兩名兒童的安全性和有效性。

評估CARS評分和臨床結果以確定治療效果。在第一個案例中，一名5歲男孩接受了6次UC-MSC靜脈注射。觀察到口頭和非口頭交流能力有所提高，尤其是在表達語言和聽力方面。在第二種情況下，對一名6歲男孩進行了四次UC-MSC靜脈注射。治療后觀察到眼神交流、語言和非語言交流能力以及異常行為的改善。兩名患者均表現(xiàn)出CARS評分降低，并且未報告嚴重不良事件。

討論

全球范圍內(nèi)自閉癥譜系障礙的患病率不斷上升，這給醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來了巨大的經(jīng)濟負擔。雖然自閉癥譜系障礙的確切原因尚不清楚，但有大量證據(jù)表明遺傳和環(huán)境因素相互作用。研究還表明，神經(jīng)炎癥在自閉癥譜系障礙中發(fā)揮作用，但不確定神經(jīng)炎癥是導致自閉癥譜系障礙還是自閉癥譜系障礙后的結果。

結果：許多環(huán)境和遺傳因素與ASD的病因有關。越來越明顯的是，神經(jīng)炎癥在 ASD中發(fā)揮作用。ASD的常規(guī)治療圍繞心理社會方法展開，而最近的研究已轉向替代方法，例如基于間充質干細胞 (MSC) 的治療，這是由于MSC公認的免疫調(diào)節(jié)特性。臨床前和臨床研究表明，MSCs能夠發(fā)揮抗炎作用并減輕ASD癥狀。

結論：有許多臨床前研究支持在ASD中使用間充質干細胞。然而，關于間充質干細胞在自閉癥譜系障礙中的安全性和有效性的臨床研究相對較少，這需要為未來的研究進行更大規(guī)模的臨床研究。

參考資料：Wong, R.S.Y. Neuroinflammation in autism spectrum disorders: potential target for mesenchymal stem cell-based therapy. Egypt J Neurol Psychiatry Neurosurg 58, 91 (2022). https://doi.org/10.1186/s41983-022-00525-2。