類風濕關(guān)節(jié)炎 (RA) 是一種慢性自身免疫性疾病，會影響關(guān)節(jié)和結(jié)締組織，并伴有相關(guān)的血管、代謝、骨骼和心理合并癥。RA慢性炎癥的特征是先天免疫和適應(yīng)性免疫發(fā)生改變，包括針對自身抗原的免疫反應(yīng)、失調(diào)的細胞因子網(wǎng)絡(luò)、免疫復合物介導的補體以及破骨細胞和軟骨細胞激活。

目前，藥物治療包括皮質(zhì)類固醇、抗風濕藥和生物制劑，用于調(diào)節(jié)改變的免疫反應(yīng)。長期使用這些藥物可能會對大量RA患者造成不良影響。此外，一些RA患者對這些療法有抵抗力。

最近幾年，間充質(zhì)干細胞療法已被廣泛認為是治療類風濕關(guān)節(jié)炎的一種新穎且有前途的干細胞治療方法。MSCs是具有免疫調(diào)節(jié)特性的多能祖細胞，可以很容易地獲得和擴增。

今天，近百項關(guān)于RA臨床前模型的研究顯示了臨床應(yīng)用的有希望的趨勢。概念驗證臨床研究表明，間充質(zhì)干細胞療法在類風濕關(guān)節(jié)炎患者中的安全性令人滿意。本綜述討論了干細胞治療類風濕關(guān)節(jié)炎方法，重點是已發(fā)表的臨床數(shù)據(jù)以及目前正在進行的干細胞治療類風濕關(guān)節(jié)炎的臨床試驗。

間充質(zhì)干細胞治療的免疫介導疾病的首次臨床試驗

目前，已有近千項臨床試驗使用了間充質(zhì)干細胞療法。其中大約有100項試驗用于治療免疫介導的疾病。這些試驗于2004年開始，針對免疫介導的疾病，例如移植物抗宿主病、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、I型和II型糖尿病、原發(fā)性干燥綜合征、強直性脊柱炎和類風濕性關(guān)節(jié)炎等。

目前間充質(zhì)干細胞療法的臨床應(yīng)用正在擴展到自身免疫性肝炎（NCT01661842和NCT02997878）、慢性自身免疫性蕁麻疹（NCT02824393）和難治性自身免疫性血小板減少癥（NCT04014166）（表1）。

干細胞移植治療類風濕關(guān)節(jié)炎的已經(jīng)完成的臨床研究

在臨床前研究取得可喜成果的同時，九項臨床試驗已經(jīng)完成并公布了結(jié)果。除此之外，還有九項臨床試驗仍在進行中，因此它們的臨床數(shù)據(jù)尚未公開?？傮w而言，這些研究旨在評估間充質(zhì)干細胞在治療類風濕關(guān)節(jié)炎中的安全性和有效性（圖1、圖2、圖3、表2和表3）。

( A )患者的RA疾病狀態(tài)；( B ) 主要組織相容性復合體 (MHC) 背景 ( C ) MSC組織來源。臍帶 (UC-MSCs)、脂肪組織 (AD-MSCs) 和骨髓 (BM-MSCs)；( D ) 劑量數(shù)和 ( E ) MSC劑量表示為細胞數(shù)/kg 體重（1–10×10⁶或>10–50×10⁶）。數(shù)據(jù)表示為研究總數(shù)的百分比。

( A )患者的RA疾病狀態(tài)；( B ) MHC上下文 ( C ) MSC組織來源。臍帶 (UC-MSCs)、脂肪組織 (AD-MSCs) 和骨髓 (BM-MSCs)；( D ) MSCs輸注數(shù)量和 ( E ) MSCs劑量表示為細胞數(shù)量/kg體重 (1–10×10⁶ )。數(shù)據(jù)表示為研究總數(shù)的百分比。

2010年，韓國干細胞研究中心進行了第一個使用間充質(zhì)干細胞治療類風濕關(guān)節(jié)炎的臨床試驗，結(jié)果于2011年發(fā)表。

在這項研究中，招募了10名患有不同自身免疫性疾病的患者。參與試驗的10名患者中有4名患有RA。所有患者都接受了13個月的監(jiān)測。報告了通過視覺模擬量表 (VAS) 和韓國西部安大略麥克馬斯特 (KWOMAC) 評分測量的RA患者自體脂肪間充質(zhì)干細胞輸注后的臨床益處。

多次間充質(zhì)干細胞輸注與間充質(zhì)干細胞療法的更高療效相關(guān)。重要的是，數(shù)據(jù)顯示多次輸注高達8×10⁸AD-間充質(zhì)干細胞在不到一個月的時間內(nèi)是安全的，因為沒有觀察到不良反應(yīng)。這項研究應(yīng)被視為第一個概念驗證臨床研究，該研究顯示了自體間充質(zhì)干細胞療法在類風濕關(guān)節(jié)炎患者中的令人滿意的安全性，并具有有希望的臨床療效趨勢。

中國南京醫(yī)科大學鼓樓臨床醫(yī)學院在類風濕關(guān)節(jié)炎患者中進行了另一項間充質(zhì)干細胞治療臨床試驗，結(jié)果于2012年發(fā)表。

在這項研究中，納入了四名具有長達42個月的長期病史的RA患者。所有RA患者均依賴類固醇或使用甲氨蝶呤、羥氯喹、來氟米特、柳氮磺胺吡啶或至少一種 TNF-α抑制劑治療失敗。在這種情況下，使用來自BM或UC組織的同種異體。RA患者接受單次IV輸注1×106MSC/公斤體重。隨訪延長至24個月。RA患者在研究期間繼續(xù)接受免疫抑制劑治療。在全部類風濕關(guān)節(jié)炎患者中輸注同種異體間充質(zhì)干細胞后均未觀察到不良事件。

在中國人民解放軍空軍醫(yī)院進行的一項研究中，2010年至2012年間在I/II期臨床試驗 (NCT01547091) 中招募了172名RA患者。第一份報告于2013年發(fā)表。此外，對64名患者進行了為期三年的監(jiān)測，并于2019年發(fā)表了長期結(jié)果。

在這項研究中，沒有報告嚴重的不良反應(yīng)。只有4%的患者在輸注間充質(zhì)干細胞后表現(xiàn)出輕微的不良反應(yīng)，例如流感樣癥狀，這些癥狀會在數(shù)小時內(nèi)消失。在短期（長達8個月）以及長達3年的長期中都觀察到了有益效果。這項研究首次證明了間充質(zhì)干細胞的治療聯(lián)合低劑量DMARDs對類風濕關(guān)節(jié)炎患者的長期有益效果。

另一項中國研究在大坪醫(yī)院進行，從2016年到2017年招募了53名難治性RA患者。這些患者對DMARDs、NSAIDs、皮質(zhì)類固醇和生物制劑沒有反應(yīng)，或者無法忍受它們的嚴重副作用。

該研究包括一個由53名接受生理鹽水治療的患者組成的對照組。此I期臨床試驗旨在確定間充質(zhì)干細胞治療在類風濕關(guān)節(jié)炎患者中的臨床療效，并確定可能的生物標志物以預測MSC治療的有益效果。隨訪時間長達12個月。結(jié)果于2018年發(fā)表，顯示沒有嚴重的急性不良事件。只有三名患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)或發(fā)燒，這是在之前的臨床試驗中也觀察到的常見事件。該研究證實了間充質(zhì)干細胞治療類風濕關(guān)節(jié)炎患者的臨床安全性和有效性。

2017年，Xu和合作者注冊了第二次臨床試驗，其中63名難治性RA患者接受了UC衍生的MSC聯(lián)合重組IFN-γ的治療。研究結(jié)果顯示，MSCs加IFN-γ的組合大大提高了間充質(zhì)干細胞治療類風濕關(guān)節(jié)炎患者的臨床療效，從53.3%提高到93.3%。參與該研究的任何患者在1年隨訪期間均未觀察到意外的安全性問題。

正在進行的干細胞治療類風濕關(guān)節(jié)炎的臨床試驗

2016年，由Stem Cells Arabia（約旦安曼）贊助的一項介入臨床試驗獲得注冊（NCT03067870）。研究人員旨在確定自體BM-MSCs在RA患者關(guān)節(jié)中IV和IA給藥的安全性和有效性。作者旨在招募100名RA患者。參與研究的患者將使用VAS評分進行為期一個月的監(jiān)測，以評估MSC治療的全身療效。預計研究完成日期為2022年2月。

2019年1月，一項在中國西京醫(yī)院開展的多中心隨機對照臨床研究注冊并正在招募患者（NCT03798028）。本研究旨在評估單劑量從UC血液中分離的人同種異體UC-MSCs對患有貧血或/和間質(zhì)性肺病的中度或重度RA成年患者的安全性和治療效果。這是一項獨特的臨床試驗，招募了250名患有相關(guān)疾病的DMARD耐藥RA 患者。基于間充質(zhì)干細胞療法的安全性和治療效果將被監(jiān)測24周。預計研究完成日期為2020年6月。

在美國俄亥俄州克利夫蘭MetroHealth醫(yī)療中心進行的概念驗證 I期臨床試驗于2017年注冊 (NCT03186417)。

這是第一個招募新發(fā)RA患者（診斷≤1年且癥狀≤2年）的多中心、雙盲、安慰劑對照的介入性臨床試驗。總共將招募20名RA患者。該臨床試驗將在24個月內(nèi)評估同種異體BM-MSC的安全性和有效性。該臨床試驗旨在注入迄今為止試驗中測試的最高同種異體BM-MSC劑量（表2和表3）。招募目前已經(jīng)開始，主要結(jié)果的最終數(shù)據(jù)收集日期預計在2020年12月之前。

自2018年以來，美國得克薩斯州的Hope Biosciences一直在進行I/II期臨床試驗（NCT03691909），使用單劑量自體AD-MSCs，招募診斷時的RA患者或接受穩(wěn)定劑量治療方案的RA患者篩選前超過4周。

連同Celltex于2020年注冊的NCT04170426試驗正在招募對DMARD耐藥的RA患者，這是第二個使用自體AD-MSCs進行的活躍的RA臨床試驗。該研究的目的是評估輸注后長達12個月的間充質(zhì)干細胞治療的安全性和有效性。患者招募已經(jīng)完成，后續(xù)工作正在進行中。

美國加利福尼亞州歐文市的Baylx Inc。最近啟動了一項基于 NCT01547091臨床試驗的I期、隨機 (3:1)、安慰劑對照、雙盲、單劑量臨床試驗 (NCT03828344)。該研究的目的是將臍帶間充質(zhì)干細胞移植給16名難治性RA患者。并對16名RA患者進行12個月的監(jiān)測。此RA臨床試驗目前已開始，但尚未開始招募。預計研究完成日期為2022年9月。

最近，美國休斯敦的Celltex Therapeutics Corporation注冊了一項劑量遞增隨機安慰劑對照和雙盲I/IIa期臨床試驗 (NCT04170426)。多達54名RA患者接受自體脂肪間充質(zhì)干細胞治療。隨訪期為12個月。預計研究完成日期為2023年12月。

結(jié)論

從2011年到今天，接受間充質(zhì)干細胞治療的RA患者的臨床試驗注冊呈線性增長（圖3）。總的來說，自2018年以來，間充質(zhì)干細胞療法的臨床試驗的新注冊已達到穩(wěn)定水平。在進行的任何 RA 臨床試驗中均未發(fā)現(xiàn)毒性和副作用。

由于間充質(zhì)干細胞的治療類風濕關(guān)節(jié)炎的良好安全性，目前有八項使用間充質(zhì)干細胞的治療的臨床試驗在“clinicaltrials.gov”中注冊并活躍，其中正在探索疾病早期階段的間充質(zhì)干細胞治療。

為了更好地比較RA臨床試驗與基于MSC療法的結(jié)果，在制造方案、間充質(zhì)干細胞來源、MHC背景、遞送途徑、細胞劑量、并且需要對結(jié)果進行系統(tǒng)的分析。此

外，目前已經(jīng)確定間充質(zhì)干細胞療法對改善類風濕關(guān)節(jié)炎最為有利，我們相信在不久的將來間充質(zhì)干細胞療法將應(yīng)用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎。

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