子宮內(nèi)膜損傷是導(dǎo)致不孕的重要因素，傳統(tǒng)常規(guī)治療療效有限。干細(xì)胞療法作為近年來(lái)新興的技術(shù)，為該病的治療提供了新的希望。通過(guò)比較不同來(lái)源干細(xì)胞的優(yōu)勢(shì)，認(rèn)為經(jīng)血子宮內(nèi)膜干細(xì)胞作為一種新的干細(xì)胞來(lái)源具有良好的應(yīng)用前景。

然而，干細(xì)胞的臨床應(yīng)用仍然受到定植率、長(zhǎng)期療效、成瘤、儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)葐?wèn)題的限制。

近期，河南省人民醫(yī)院在《Mater Today Bio》期刊上發(fā)表了一篇干細(xì)胞治療子宮內(nèi)膜損傷的研究進(jìn)展的文章。文章闡述了干細(xì)胞治療子宮內(nèi)膜損傷主要是從替代受損位點(diǎn)、旁分泌作用、與生長(zhǎng)因子的相互作用以及其他新靶點(diǎn)四個(gè)方面總結(jié)了干細(xì)胞修復(fù)子宮內(nèi)膜損傷的機(jī)制。

子宮內(nèi)膜損傷治療的意義及現(xiàn)狀

子宮內(nèi)膜是子宮的重要組成部分之一，為胚胎著床和妊娠維持提供了必要的內(nèi)部環(huán)境。宮腔操作、炎癥和感染是子宮內(nèi)膜嚴(yán)重?fù)p傷和宮腔粘連(IUA)的危險(xiǎn)因素，可直接導(dǎo)致閉經(jīng)、不孕、流產(chǎn)等嚴(yán)重癥狀。IUA發(fā)生的機(jī)制是子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的活力下降甚至發(fā)生凋亡，從而引起子宮內(nèi)膜萎縮，破壞子宮內(nèi)膜穩(wěn)態(tài)。子宮內(nèi)膜損傷激活的細(xì)胞凋亡信號(hào)通路也會(huì)抑制子宮內(nèi)膜血管生成，從而阻礙子宮內(nèi)膜再生。在此過(guò)程中，基底層的損傷通常是不可逆的，并伴有纖維化，表現(xiàn)為Asherman綜合征，即僅存在萎縮、不活躍的子宮腺體和少量間質(zhì)。

臨床上，子宮暴露表面的再上皮化和血運(yùn)重建是子宮內(nèi)膜成功修復(fù)和重塑的關(guān)鍵因素?？垢腥竞脱装Y控制是優(yōu)化子宮內(nèi)膜新生的重要環(huán)境保障。因此，探索修復(fù)子宮內(nèi)膜損傷、改善其微環(huán)境和耐受狀態(tài)，從而提高不孕癥患者妊娠率的多功能療法是婦科急需解決的問(wèn)題。宮腔粘連剝離術(shù)是IUA的首選治療方法，但嚴(yán)重IUA后的再粘連率可高達(dá)62.5%。除手術(shù)治療外，宮內(nèi)節(jié)育器等固體屏障常引起局部炎癥，透明質(zhì)酸水凝膠等單純半固體屏障修復(fù)效果有限。二甲雙胍、硝酸甘油等藥物可能會(huì)增加血流量，但療效并不理想 (圖1)。

干細(xì)胞療法作為一種新興的、在許多領(lǐng)域都有前景的療法，在腦損傷、白血病等多種疾病的治療中發(fā)揮著不可替代的作用。在IUA的治療中，干細(xì)胞也得到廣泛應(yīng)用，在減少子宮內(nèi)膜纖維化、修復(fù)受損子宮內(nèi)膜、提高子宮容受性等方面取得了滿意的效果。

體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，胚胎干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)IUA模型有很大的治療作用。然而，這些干細(xì)胞獲取難度大，極大地限制了其臨床應(yīng)用。眾所周知，育齡婦女的正常子宮內(nèi)膜通常會(huì)經(jīng)歷大約400個(gè)增殖、分化、脫落和再生周期，而不會(huì)因子宮內(nèi)膜內(nèi)源性干細(xì)胞或祖細(xì)胞為胚泡植入創(chuàng)造新功能而形成疤痕。這一過(guò)程是成人組織中唯一無(wú)疤痕修復(fù)的例子，包括炎癥、組織重塑以及子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的增殖和分化。

近年來(lái)，已經(jīng)鑒定和鑒定了存在于子宮內(nèi)膜中的各種干細(xì)胞。其中，子宮內(nèi)膜干細(xì)胞，尤其是非創(chuàng)傷性經(jīng)血來(lái)源的干細(xì)胞（MenSCs），作為一種新型的干細(xì)胞群，具有來(lái)源豐富、來(lái)源高等優(yōu)點(diǎn)，在修復(fù)IUA引起的子宮內(nèi)膜損傷方面具有巨大潛力。增殖率低，免疫原性低，不存在倫理問(wèn)題。本文將系統(tǒng)分析干細(xì)胞在IUA治療中的優(yōu)勢(shì)、作用機(jī)制及應(yīng)用策略，以期為促進(jìn)干細(xì)胞治療子宮內(nèi)膜損傷的臨床應(yīng)用提供參考。

不同來(lái)源干細(xì)胞治療宮腔粘連的優(yōu)勢(shì)比較

干細(xì)胞是一類(lèi)具有極強(qiáng)自我更新能力和多向增殖分化能力的細(xì)胞，因此可以直接誘導(dǎo)分化，替代受損組織，發(fā)揮有利的治療作用。圖2)。不同來(lái)源干細(xì)胞的比較及應(yīng)用實(shí)例見(jiàn)表格1。

一般來(lái)說(shuō)，干細(xì)胞按發(fā)育順序可分為胚胎干細(xì)胞（ESCs）和成體干細(xì)胞（ASCs）。目前，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）應(yīng)用最為廣泛，已從骨髓、脂肪組織、臍帶血、月經(jīng)血、羊膜等組織中成功分離，并初步應(yīng)用于臨床。

干細(xì)胞修復(fù)子宮內(nèi)膜損傷的機(jī)制

干細(xì)胞修復(fù)子宮內(nèi)膜損傷主要是由于其分化能力、旁分泌活性和免疫調(diào)節(jié)作用（圖3)。

干細(xì)胞直接分化為功能細(xì)胞

已有報(bào)道將間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）或子宮內(nèi)膜干細(xì)胞移植到IUA患者或雌性大鼠的子宮腔內(nèi)可促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生，這可能與干細(xì)胞潛在的分化能力有關(guān)。多能干細(xì)胞 (PSCs) 除了直接分化為子宮內(nèi)膜細(xì)胞外，還可以分化為其他細(xì)胞，如基質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，這些細(xì)胞參與子宮內(nèi)膜修復(fù)。此外，PSCs除了分化為功能細(xì)胞外，還可以通過(guò)分泌細(xì)胞因子和趨化因子調(diào)節(jié)環(huán)境B細(xì)胞、NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的行為，從而起到修復(fù)子宮內(nèi)膜的作用。

干細(xì)胞的旁分泌活動(dòng)

外泌體發(fā)現(xiàn)于1940年代，是直徑為30-150nm的膜囊泡，含有蛋白質(zhì)、脂類(lèi)、核酸等調(diào)節(jié)生物功能的關(guān)鍵物質(zhì)，其生物學(xué)功能因分泌它們的細(xì)胞而異。外泌體可以作為細(xì)胞間通訊的信使，通過(guò)調(diào)節(jié)靶基因改變細(xì)胞的命運(yùn)。最近的研究表明，干細(xì)胞來(lái)源的外泌體作為旁分泌因子，可以調(diào)節(jié)受體細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞和組織的再生。

干細(xì)胞促進(jìn)組織修復(fù)的其他機(jī)制

干細(xì)胞促進(jìn)組織修復(fù)的機(jī)制研究仍在進(jìn)行中。到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些新的機(jī)制和靶點(diǎn)，例如ΔNp63、MMP-9和免疫調(diào)節(jié)。

干細(xì)胞治療子宮內(nèi)膜損傷的臨床應(yīng)用方法

已經(jīng)出現(xiàn)了用于干細(xì)胞移植的各種方法。例如，宮內(nèi)移植和尾靜脈注射已用于MSCs治療IUA的臨床前研究。在有限的干細(xì)胞治療IUA的臨床研究中，采用的方法包括局部宮內(nèi)注射、子宮內(nèi)膜下注射、宮內(nèi)螺旋動(dòng)脈注射等。

展望

自其功能被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，子宮內(nèi)膜損傷的治療涉及多種類(lèi)型的干細(xì)胞、作用機(jī)制、應(yīng)用方法和多功能平臺(tái)。該療法還可結(jié)合子宮內(nèi)膜損傷的具體病理特點(diǎn)，對(duì)其他疾?。ㄈ缒X損傷、肝腎損傷、脊髓損傷等）進(jìn)行個(gè)體化治療。

此外，干細(xì)胞療法還可能與其他療法相結(jié)合產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。針灸、拔罐、穴位貼敷、經(jīng)絡(luò)穴位按摩等中醫(yī)常用的方法，在治療不同疾病方面逐漸取得了良好的輔助療效。

迄今為止，干細(xì)胞療法已成為治療許多疑難雜癥的新希望，總之，未來(lái)干細(xì)胞療法有望在各種疾病的治療中得到越來(lái)越多的應(yīng)用。

參考資料：Cen J, Zhang Y, Bai Y, Ma S, Zhang C, Jin L, Duan S, Du Y, Guo Y. Research progress of stem cell therapy for endometrial injury. Mater Today Bio. 2022 Aug 8;16:100389. doi: 10.1016/j.mtbio.2022.100389. PMID: 36033375; PMCID: PMC9403503.

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