背景 

骨關節(jié)炎是最普遍的關節(jié)疾病，也是導致關節(jié)疼痛、功能喪失和殘疾的常見原因。常規(guī)治療僅顯示出適度的臨床益處而沒有病變逆轉。自體間充質基質細胞 (MSC) 治療已顯示出可行性、安全性和臨床療效的強烈適應癥。我們進行了一項隨機、主動對照試驗，以評估用同種異體間充質干細胞治療骨關節(jié)炎的可行性和安全性，并且我們獲得了有關這種治療效果的信息。

方法：我們將30名對保守治療無反應并顯示骨關節(jié)炎放射學證據(jù)的慢性膝關節(jié)疼痛患者隨機分為2組，每組15名患者。測試組通過關節(jié)內注射40×106個細胞用同種異體骨髓MSC處理。對照組接受關節(jié)內透明質酸（60 毫克，單次劑量）。臨床結果隨訪1年，包括對疼痛、殘疾和生活質量的評估。通過定量磁共振成像T2映射評估關節(jié)軟骨質量。

結果：確認了可行性和安全性，并確定了臨床療效的指標。與用透明質酸治療的活性對照相比，經(jīng)間充質干細胞治療的患者在功能指數(shù)方面表現(xiàn)出顯著改善。通過T2松弛測量對軟骨質量進行量化顯示，不良軟骨區(qū)域顯著減少，MSC治療患者的軟骨質量得到改善。

結論：同種異體間充質干細胞治療可能是治療慢性膝骨關節(jié)炎的有效替代方法，比自體間充質干細胞治療在邏輯上更方便。干預簡單，不需要手術，可以緩解疼痛，并顯著改善軟骨質量。

詳細結果

安全性

為這項研究招募的30名患者接受了MSCs或透明質酸的隨機治療。治療期間未發(fā)生嚴重不良事件。表3總結了輕微不良事件。在最初的1至7天內，接受注射的膝關節(jié)出現(xiàn)短暫的輕微局部疼痛和不適，并伴有炎癥和腫脹，這在對照組和接受細胞治療的患者（50-60%的患者）中經(jīng)常發(fā)生。這種疼痛用布洛芬得到控制。

疼痛、殘疾和生活質量的演變

表4總結了整個觀察期間膝關節(jié)疼痛和殘疾指數(shù)的分布。隊列中的起點范圍為VAS、Lequesne指數(shù)和 WOMAC指數(shù)的平均值39和64，評分范圍為0到 100。與活性對照（透明質酸）相比，細胞處理的所有評估量表的值改善更多。細胞治療后患者的改善程度中等到較大（對于不同的算法功能指數(shù)，效果大小為0.58 至1.12，表4），而透明質酸治療后改善較小（效果大小為0.19至0.48）。

MSC移植后6個月和12個月疼痛明顯減輕（WOMAC的VAS和疼痛分量表，圖1A和B）。用透明質酸治療的活性對照顯示出較小的改善，除了干預后12個月的VAS值外，沒有統(tǒng)計學意義（圖1A和B）。其他算法功能指數(shù)（WOMAC和Lequesne的一般量表）持續(xù)變化，MSC治療組在6個月和12個月時顯著下降，而活性對照組沒有顯著變化（圖1C和D）。觀察到的變化與VAS、WOMAC和Lequesne指數(shù)平行，導致整個分布向更小的值偏移，中值降低（P50%，表4)。在細胞治療組中，77%的患者對治療感到滿意或非常滿意，而在對照組中，這一比例降至38%。

圖2A顯示了1年隨訪時膝關節(jié)疼痛緩解情況，由WOMAC（疼痛分量表）評估，作為初始疼痛評分的函數(shù)。

成像

MRI定量T2映射以前已用于評估關節(jié)軟骨質量。T2弛豫時間對軟骨水合作用和膠原纖維方向的變化都很敏感。與透明軟骨相比，重塑炎癥組織的T2弛豫時間更長并且在骨關節(jié)炎中增加。愈合之后可以是受影響區(qū)域的T2弛豫時間的減少。圖2A顯示了其中一名患者在接受 MSC 治療后關節(jié)軟骨多個區(qū)域的T2值下降。注意治療后白色箭頭指示區(qū)域的改善。

圖3A比較了經(jīng)細胞治療的患者與經(jīng)透明質酸治療的活性對照患者中PCI的演變。兩組PCI均下降，但對照組下降無統(tǒng)計學意義，但達到顯著性（P<0.05) 實驗組在12個月的隨訪中。在圖3B中，針對基線PCI評分繪制了PCI改善情況。在接受治療的患者中，直線的斜率（治療效率）為0.69，而在對照組中，斜率僅為0.28。然而，差異并不顯著，因為數(shù)據(jù)的分散度相當高（分別為DS=0.49和0.38）。

討論

以前的研究表明，自體間充質干細胞為治療骨關節(jié)炎提供了極好的治療選擇；然而，已經(jīng)過廣泛安全性測試的同種異體細胞（見簡介）在邏輯上會更方便。據(jù)我們所知，該試驗是第一個使用同種異體間充質干細胞來測試膝骨關節(jié)炎治療效果的試驗。

我們的研究結果表明，同種異體MSC移植是安全可行的，不會產(chǎn)生重大不良后果。在53%至60%的患者中觀察到植入后疼痛（表3) 并在實驗組和對照組中顯示出相似的頻率。這種疼痛對布洛芬反應良好，在1至6天內消失。在測試自體MSCs的試驗中，也以相似的頻率 (50%) 報告了這種輕微的不良結果。

本次臨床研究發(fā)現(xiàn)在這里發(fā)現(xiàn)同種異體間充質干細胞治療也顯著改善了PCI（圖3），表明這些MSC有助于軟骨修復或再生。

同種異體間充質干細胞治療的鎮(zhèn)痛效果顯著，導致疼痛改善38%至 42%，而使用透明質酸的活性對照組為10%至14%（圖1A和B；圖S2 A，SDC）。其他算法功能指數(shù)的改進是相似的（圖1C和D；圖S2B，SDC)。對于接受MSC治療的患者，效果在6個月和12個月時顯著，而活性對照組的較小改善通常沒有統(tǒng)計學意義。同種異體MSC治療緩解疼痛的療效優(yōu)于報道的常規(guī)治療。

此處發(fā)表的結果首次證明了同種異體間充質干細胞的可行性和安全性，同時為其治療骨關節(jié)炎的功效提供了強有力的指示。

總結

總之，我們建議將使用擴增的同種異體BM-MSC的細胞療法視為慢性骨關節(jié)炎的治療方法。這些細胞的細胞處理和擴增是可重復的，質量控制測試令人滿意。臨床操作安全可行，微創(chuàng)介入，無需手術或住院。該手術可顯著緩解疼痛和殘疾，定量MRI證據(jù)表明關節(jié)軟骨部分愈合。自體治療相比，同種異體治療的優(yōu)勢包括成本更低、同質性更高，以及可以在血清陽性患者中使用它們。治愈效果似乎比報告的自體MSC治療效果要小一些。

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