介紹

在過去的一年里，我有幾個(gè)病人問我關(guān)于干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺病 (COPD) 的問題。盡管沒有III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或食品和藥物管理局的批準(zhǔn)，但目前有診所提供這種療法（通?；颊咝枰Ц哆^高的自付費(fèi)用）。已經(jīng)進(jìn)行了幾項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)，主要著眼于安全性，還有一些小型II期臨床試驗(yàn)基本上是陰性的。盡管如此，人們?nèi)匀粚?duì)繼續(xù)研究所謂的 COPD“再生療法”有著濃厚的興趣。

事實(shí)上，目前的標(biāo)準(zhǔn)療法，包括支氣管擴(kuò)張劑和吸入皮質(zhì)類固醇以及磷酸二酯酶4抑制劑羅氟司特，在減少惡化和改善肺功能方面充其量顯示出適度的療效。沒有確鑿的證據(jù)表明它們會(huì)影響死亡率。肺減容手術(shù)通常只用于患有嚴(yán)重疾病的患者，而且獲益不大。肺移植受到可用性、年齡限制、并發(fā)癥和排斥問題的限制。

由于標(biāo)準(zhǔn)治療方式的這些局限性，尋求能夠恢復(fù)肺功能和結(jié)構(gòu)（例如氣道、終末細(xì)支氣管和肺泡）的新型再生療法很有吸引力。還假設(shè)通過替換這些受損細(xì)胞，可以恢復(fù)正常的免疫功能，并減少對(duì)發(fā)展為COPD 的易感個(gè)體的可變暴露（例如香煙煙霧、空氣污染和氣道病原體）的炎癥反應(yīng)。

干細(xì)胞可以分化成幾種不同的肺細(xì)胞類型，例如被香煙煙霧破壞的肺泡上皮細(xì)胞導(dǎo)致肺氣腫變化和小氣道栓系減少導(dǎo)致過度充氣和氣體交換異常。動(dòng)物模型的臨床前試驗(yàn)表明肺泡樣結(jié)構(gòu)的再生、肺氣腫肺的修復(fù)和炎癥反應(yīng)的減少。然而，最大的成功是在急性肺損傷模型中。

目前，再生療法分為外在治療策略和內(nèi)在細(xì)胞治療方法。已經(jīng)有一些工作著眼于生物工程可以移植的完全完整的3-D肺單元的潛力，但這在不久的將來不太可能實(shí)現(xiàn)。外源性細(xì)胞療法是指輸注（或氣管內(nèi)安裝）干細(xì)胞，包括胚胎干細(xì)胞 (ESC)、誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPS)、間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 和人肺干細(xì)胞 (hLSC)。內(nèi)在療法是指遞送小分子（類視黃醇化合物已被研究得最多），可以刺激內(nèi)源性肺干/祖細(xì)胞再生和替換受損結(jié)構(gòu)。

本期刊發(fā)表的論文包括對(duì)迄今為止的研究和重要的未來研究方向的優(yōu)秀、全面的最新研究綜述。

文摘一

慢性阻塞性肺疾病的干細(xì)胞療法：臨床前研究和臨床試驗(yàn)的現(xiàn)狀

Sun Z, Li F, Zhou X, Chung KF, Wang Wang, Wang J.?J. 胸椎病。2018;10(2):1084-1098。

doi： https:?//doi.org/10.21037/jtd.2018.01.46。

慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 是一種在全球范圍內(nèi)具有重大影響的呼吸系統(tǒng)疾病。目前可用的藥物主要集中在緩解COPD患者的癥狀上。已經(jīng)研究了新的再生治療方法，目的是修復(fù)或替換呼吸系統(tǒng)受損的功能結(jié)構(gòu)。我們通過分析臨床前研究和已完成的臨床試驗(yàn)的結(jié)果總結(jié)了COPD再生療法取得的進(jìn)展。這些方法包括應(yīng)用外源性干細(xì)胞或小分子來刺激內(nèi)源性肺干/祖細(xì)胞的再生。

據(jù)報(bào)道，外源性間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 可修復(fù)COPD模型中受損呼吸系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)并改善其功能。然而，在中度至重度COPD患者中使用MSCs的研究并未導(dǎo)致明顯的呼吸功能改善。應(yīng)用于小鼠低溫?fù)p傷 (CI) 肺的外源性人肺干細(xì)胞已被證明可以組織成類人肺結(jié)構(gòu)，表明干細(xì)胞的新特性可能能夠治愈COPD患者。已顯示像視黃酸這樣的小分子可能通過激活內(nèi)源性肺干/祖細(xì)胞導(dǎo)致COPD小鼠模型中受損肺結(jié)構(gòu)的再生和修復(fù)。

然而，給予中度或重度COPD患者的視黃酸或視黃酸受體激動(dòng)劑并未改善受損肺的密度和功能。這些新的再生方法在初步臨床試驗(yàn)中失敗了，可能是由于疾病的嚴(yán)重程度。應(yīng)該做進(jìn)一步的工作來開發(fā)目前用于治療 COPD不同階段患者的再生方法。我們建議在臨床研究中對(duì)方法進(jìn)行一些修改可能會(huì)導(dǎo)致COPD再生療法取得更成功的結(jié)果。

評(píng)論

作者提出的最相關(guān)的問題之一與臨床試驗(yàn)中研究的晚期患者有關(guān)。臨床前研究中使用的動(dòng)物模型僅模擬 COPD 患者的輕度或至多中度階段。作者還建議，需要進(jìn)一步研究如何增強(qiáng)外源性間充質(zhì)干細(xì)胞在受損肺部的植入。更遠(yuǎn)，考慮到外源性MSC的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，它們可能對(duì)急性肺病最有效，而不是對(duì)具有嚴(yán)重結(jié)構(gòu)損傷的慢性進(jìn)行性疾病。其他方法學(xué)問題包括在輸注前立即解凍MSCs的做法。

新解凍的MSCs失去了一些免疫調(diào)節(jié)能力，解凍后約24小時(shí)使用新鮮的MSCs或培養(yǎng)的MSCs可能更有效。作者還指出，骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞分化潛能降低，可能不適合該療法。自體脂肪細(xì)胞間充質(zhì)細(xì)胞 (AD-MScs) 可能是比骨髓來源的自體細(xì)胞更好的選擇。其他可能起作用的重要可修改參數(shù)包括細(xì)胞劑量、給藥方法、給藥頻率、研究終點(diǎn)的選擇、年齡和患者病例數(shù)。

在臨床前研究中，hLSCs分化為上皮細(xì)胞和血管細(xì)胞。與MSC相比，它們似乎具有更大的整合和替代潛力。到目前為止，在COPD模型中對(duì)這些細(xì)胞的研究有限。基于內(nèi)源性干細(xì)胞或祖細(xì)胞動(dòng)員的固有細(xì)胞療法研究在很大程度上強(qiáng)調(diào)了視黃酸化合物。這包括兩項(xiàng) II期臨床試驗(yàn)。這些試驗(yàn)持續(xù)了52周，不幸的是沒有顯示出任何顯著的益處。需要更多的臨床前研究來證明類視黃醇化合物是否可以激活內(nèi)源性人類干祖細(xì)胞。

文摘2

慢性阻塞性肺疾病患者的間充質(zhì)干細(xì)胞給藥：科學(xué)現(xiàn)狀

程SL，林CH，姚CL。干細(xì)胞國(guó)際。2017;?Epub2017 年2月20日。

doi：https?://doi.org/10.1155/2017/8916570。

慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 患者存在慢性、不可逆的氣道炎癥；目前，尚無有效或治愈性治療，COPD 管理的主要目標(biāo)是減輕癥狀和改善患者的生活質(zhì)量?；诟杉?xì)胞的療法提供了一種有前途的治療方法，已顯示出在多種退行性肺病中的潛力。

臨床前研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞 (MSC) 治療肺部疾病（包括肺氣腫、支氣管肺發(fā)育不良、纖維化和急性呼吸窘迫綜合征）取得了令人鼓舞的結(jié)果。這篇綜述總結(jié)了ClinicalTrials.gov資料庫目前注冊(cè)的15項(xiàng)研究的可用數(shù)據(jù)，這些研究使用不同的干細(xì)胞治療方案治療COPD；這些包括骨髓單核細(xì)胞（BMMCs），骨髓來源的MSCs、脂肪來源的干/基質(zhì)細(xì)胞 (ADSCs) 和脂肪來源的MSCs。

三項(xiàng)試驗(yàn)的已發(fā)表結(jié)果表明，在退行性肺病的情況下使用BMMC或MSC是安全的，并且可以改善患者的狀況和生活質(zhì)量；然而，需要更大規(guī)模的研究來評(píng)估療效。

另一項(xiàng)已完成試驗(yàn) (NCT01872624) 的結(jié)果尚未公布，另外11項(xiàng)研究正在進(jìn)行中；其中包括肺氣腫中的 MSCs療法、ADSCs在COPD中的幾項(xiàng)研究、特發(fā)性肺纖維化中的另一項(xiàng)研究，以及plerixafor將CD117干細(xì)胞動(dòng)員到外周血中。

評(píng)論

這是2017年初的另一篇評(píng)論文章，提供了已注冊(cè)研究的完整列表，但它更多的是已完成和正在進(jìn)行的研究（包括臨床前和臨床）的目錄，而不是對(duì)研究設(shè)計(jì)或結(jié)果的重要批評(píng).?盡管如此，對(duì)于任何希望進(jìn)一步審查關(guān)于該主題的當(dāng)前研究狀態(tài)的人來說，它都是一個(gè)很好的資源。

文摘3

早期和既定慢性阻塞性肺病氣道基底祖細(xì)胞的耗竭

Ghosh M、Miller YE、Nakachi I 等人。Am J Respir Crit Care Med。2018；197(7)：885-896。doi:?https://doi.org/10.1164/rccm.201704-0667OC

理由：多達(dá)40%的吸煙者會(huì)在長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年的時(shí)間里患上慢性阻塞性肺病 (COPD)。盡管 COPD 很重要，但仍有許多關(guān)于易感性和發(fā)病機(jī)制的知識(shí)有待了解，尤其是在疾病的早期診斷前階段。氣道基底祖細(xì)胞對(duì)肺部健康和復(fù)原力至關(guān)重要，因?yàn)樗鼈兡軌蛐迯?fù)受傷的氣道。在COPD中，正常的氣道上皮被增加的基底細(xì)胞和分泌（粘液）細(xì)胞以及減少的纖毛細(xì)胞所取代，這表明祖細(xì)胞受損。

目標(biāo)：檢查患有和不患有COPD的吸煙者的氣道基底祖細(xì)胞和肺功能。

方法：從有慢性阻塞性肺病和肺癌風(fēng)險(xiǎn)的吸煙者身上提取的支氣管活檢用于獲取氣道基底祖細(xì)胞。對(duì)它們的計(jì)數(shù)、自我更新和多能性（分化為基底細(xì)胞、粘液細(xì)胞和纖毛細(xì)胞的能力）進(jìn)行了評(píng)估，并檢查了祖細(xì)胞計(jì)數(shù)與肺功能的關(guān)系。

測(cè)量和主要結(jié)果：與非COPD相比，COPD患者的基礎(chǔ)祖細(xì)胞計(jì)數(shù)、自我更新和多能性均有所降低。COPD 祖細(xì)胞產(chǎn)生了基底細(xì)胞和粘液細(xì)胞增多而纖毛細(xì)胞減少的上皮細(xì)胞，復(fù)制了COPD表型。祖細(xì)胞耗竭與肺功能相關(guān)，并確定了一個(gè)沒有COPD的受試者子集，其肺功能介于具有高祖細(xì)胞計(jì)數(shù)的非COPD和COPD之間。

結(jié)論：基礎(chǔ)祖細(xì)胞功能障礙與COPD的組織學(xué)和生理學(xué)表現(xiàn)有關(guān)，并確定了一個(gè)可能代表COPD早期診斷前階段的子集，表明祖細(xì)胞衰竭與COPD發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

評(píng)論

氣道祖細(xì)胞對(duì)肺部健康和恢復(fù)力至關(guān)重要。這些研究人員假設(shè)氣道上皮細(xì)胞的改變可能與氣道基底祖細(xì)胞功能障礙有關(guān)。選擇祖細(xì)胞計(jì)數(shù)作為主要結(jié)果主要是因?yàn)樗枰钌俚牟僮鳎⑶以谥夤茜R檢查后7天內(nèi)完成，并且可能最好地反映了體內(nèi)表型。

氣道祖細(xì)胞對(duì)肺部健康和復(fù)原力至關(guān)重要。這些研究者推測(cè)，氣道上皮的改變可能與氣道基底祖細(xì)胞的功能障礙有關(guān)。選擇祖細(xì)胞計(jì)數(shù)作為主要結(jié)果，主要是因?yàn)樗枰钌俚牟僮?，并在支氣管鏡檢查后7天內(nèi)完成，可能最能反映體內(nèi)的表型。這是一項(xiàng)小型研究，非COPD組有31名患者，COPD組有19名患者。在慢性阻塞性肺病隊(duì)列中，根據(jù)肺活量標(biāo)準(zhǔn)，4名患者為慢性阻塞性肺病全球倡議1期，12名為2期，2名為3期，1名患者為4期。

這一發(fā)現(xiàn)表明，沒有慢性阻塞性肺病但肺功能低于其他非慢性阻塞性肺病對(duì)照組的人中，有一部分人的基礎(chǔ)祖細(xì)胞數(shù)量似乎按比例減少，這就提出了一個(gè)問題，即這種方法可以在早期識(shí)別慢性阻塞性肺病易感性增加的人。另一個(gè)有趣的發(fā)現(xiàn)是，Muc5B和Muc5Ac（氣道的兩個(gè)主要粘蛋白）的共同免疫染色顯示，兩者在沒有COPD的人中有相似的表達(dá)。然而，對(duì)于那些患有慢性阻塞性肺病的人來說，以前吸煙的人Muc 5B的表達(dá)較高，而目前吸煙的人Muc5和Muc5Ac的表達(dá)都上調(diào)。這些發(fā)現(xiàn)都支持COPD氣道基底祖細(xì)胞已被編程為創(chuàng)造COPD樣上皮的概念。對(duì)這一機(jī)制的進(jìn)一步了解可能會(huì)發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)表型和恢復(fù)正常氣道上皮的方法。理想情況下，有可能發(fā)現(xiàn)祖先功能障礙的生物代用品，以便更早地識(shí)別那些有風(fēng)險(xiǎn)的人。最終，這一研究方向可能導(dǎo)致提高檢測(cè)、預(yù)防和治療慢性阻塞性肺病的能力，使其在早期就能獲得最大收益。

文摘4

間充質(zhì)干細(xì)胞能否為慢性阻塞性肺病帶來一絲新鮮空氣？

Janczewski AM、Wojtkiewicz J、Malinowska E、Doboszyńska A.?Int J Mol Sci。2017；18(11)：E2449。來源：https:?//doi.org/10.3390/ijms18112449。

慢性阻塞性肺病 (COPD) 是全球發(fā)病率和死亡率的主要原因，預(yù)計(jì)到 2020 年將成為全球疾病死亡的第三大原因。COPD 的特點(diǎn)是持續(xù)且不可完全逆轉(zhuǎn)的氣流受限，通常是進(jìn)行性的，并與肺部對(duì)有害物質(zhì)（包括香煙煙霧）的異常慢性炎癥反應(yīng)。目前可用的治療策略旨在緩解 COPD 癥狀，但不能阻止其進(jìn)展或恢復(fù)生理性肺結(jié)構(gòu)或功能。治療COPD迫切需要的新方法包括干細(xì)胞療法，其中沃頓氏膠質(zhì)間充質(zhì)干細(xì)胞 (WJ-MSCs) 的移植因其獨(dú)特的特性而成為一種有前途的治療策略。

評(píng)論

作者指出，有人擔(dān)心自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）和AD-MSCs在老年患者中的治療效果可能會(huì)受到幾個(gè)與年齡有關(guān)的因素影響，包括氧化應(yīng)激、端粒長(zhǎng)度、DNA損傷、慢性疾病和長(zhǎng)期使用各種藥物。人們認(rèn)為，新生兒組織衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞，如在沃頓果凍（WJ-MSCs）中發(fā)現(xiàn)的，可能會(huì)更好地適應(yīng)宿主組織環(huán)境，并擁有卓越的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。沃頓果凍是一種在臍帶中發(fā)現(xiàn)的膠狀物質(zhì)，主要由粘多糖組成，來自胚胎外的中胚層。源自沃頓凍的間質(zhì)細(xì)胞代表了一種原始的基質(zhì)細(xì)胞群。

WJ-MSCs已經(jīng)在糖尿病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡中進(jìn)行了研究，但迄今為止還沒有在COPD中進(jìn)行研究。正如作者所指出的，WJ-MSCs具有獨(dú)特的特性，使其成為間質(zhì)細(xì)胞的有利來源，包括其更原始的特性、豐富的可用性、無創(chuàng)和無痛的收集、技術(shù)上簡(jiǎn)單的分離、缺乏致畸性和免疫原性以及缺乏倫理問題等因素。

作者提出，就表面標(biāo)記和細(xì)胞特征而言，它們被認(rèn)為與骨髓衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞和脂肪組織衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞相當(dāng)，但有更高的增殖能力和更長(zhǎng)的壽命。作者提供了背景和理由，說明為什么人們對(duì)使用這些WJ-MSCs治療COPD患者的干細(xì)胞越來越感興趣，并討論了迄今為止進(jìn)行的一些臨床前研究。

參考資料：Balkissoon R. Journal club. Stem cell therapy for COPD: where are we??Chronic Obstr Pulm Dis. 2018; 5(2): 148-153. doi:?http://doi.org/10.15326/jcopdf.5.2.2018.0140

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