帕金森病

干細(xì)胞治療帕金森病的臨床前研究

帕金森病是一種由于大腦喪失而導(dǎo)致的長期退行性疾病。來自人類ES或iPS細(xì)胞的多巴胺能神經(jīng)元被移植到大鼠和猴子帕金森病模型的紋狀體中。產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元存活率極佳，功能得到改善且沒有任何腫瘤形成，這表明帕金森氏病干細(xì)胞療法正在取得進(jìn)展。

來自帕金森病患者皮膚成纖維細(xì)胞的iPS細(xì)胞衍生的多巴胺能神經(jīng)元在帕金森病大鼠動物模型中證明了移植細(xì)胞的長期存活和功能效應(yīng)。最近，這項研究首次將人類iPS細(xì)胞應(yīng)用于帕金森病靈長類動物模型。證明了2年內(nèi)未形成任何腫瘤的功能效果和安全性。

干細(xì)胞治療帕金森病的臨床研究

1987年首次實現(xiàn)了胎兒中腦組織同種異體移植物替代帕金森病患者多巴胺能神經(jīng)元的臨床應(yīng)用。然而，使用胎兒組織作為干細(xì)胞來源有倫理上的考慮。也很難獲得足夠的細(xì)胞體積用于移植。因此，ES細(xì)胞、MSCs和iPS細(xì)胞受到關(guān)注。

2015年使用同種異體骨髓來源的MSCs治療特發(fā)性帕金森病 (NCT02611167) 進(jìn)行了I期臨床試驗。本研究的目的是評估靜脈注射同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療的安全性、可行性和有效性。

2017年，一項I/II期臨床試驗開始評估帕金森病患者立體定向紋狀體移植人胚胎干細(xì)胞衍生的神經(jīng)前體細(xì)胞的安全性和有效性（NCT03119636）。

2018年，計劃使用人類iPS細(xì)胞來源的神經(jīng)干細(xì)胞進(jìn)行臨床試驗，以治療帕金森病患者（表2）。

表 2.正在進(jìn)行和計劃進(jìn)行的臨床試驗。

阿爾茨海默氏病

干細(xì)胞治療阿爾茨海默氏病的臨床前研究

阿爾茨海默病的特征是大腦中淀粉樣蛋白-β (Aβ) 斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的沉積，這會導(dǎo)致記憶功能障礙和神經(jīng)變性。將人類ES細(xì)胞移植到基底前腦受損的小鼠海馬體后，源自人類ES細(xì)胞的內(nèi)側(cè)神經(jīng)節(jié)隆起樣祖細(xì)胞產(chǎn)生基底前腦膽堿能神經(jīng)元 (BFCN)，其與內(nèi)源性神經(jīng)元突觸連接。此外，這些祖細(xì)胞產(chǎn)生了γ-氨基丁酸 (GABA) 神經(jīng)元，從而改善了記憶力。

干細(xì)胞治療阿爾茨海默氏病的臨床研究

三項臨床試驗（2014年的I期、2015年的I/IIa期和2016年的II期）已針對阿爾茨海默病進(jìn)行，以評估同種異體人類MSCs在腦室內(nèi)或靜脈內(nèi)對阿爾茨海默病癡呆癥患者的安全性和耐受性（ NCT02054208、NCT02600130 和 NCT02833792)（表2）。

肌萎縮側(cè)索硬化

干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化的臨床前研究

肌萎縮側(cè)索硬化癥是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，會影響大腦和脊髓中的神經(jīng)元。肌萎縮側(cè)索硬化癥的特征是肌肉僵硬和肌肉抽搐，導(dǎo)致說話、吞咽和呼吸困難。將人ES細(xì)胞衍生的運動神經(jīng)元后代移植到大鼠肌萎縮側(cè)索硬化模型中，導(dǎo)致植入、維持運動神經(jīng)元和由膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶陽性纖維引起的軸突投射。在其他報告中，移植的人類ES細(xì)胞衍生的運動神經(jīng)元也增強了肌萎縮側(cè)索硬化小鼠模型中宿主神經(jīng)元的存活和運動功能。

干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化的臨床研究

2014年開展了一項多中心I/II期臨床試驗，以評估靜脈注射來自脂肪組織的自體MSCs治療肌萎縮側(cè)索硬化癥患者的安全性 (NCT02290886)。

2017年，開始使用鞘內(nèi)自體脂肪來源的 MSCs 治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的II期臨床試驗 (NCT03268603)。本研究的目的是確定在肌萎縮側(cè)索硬化癥患者中每3個月對MSCs的腦脊液進(jìn)行鞘內(nèi)注射治療的安全性和有效性，共注射4次超過12個月（表2）。

亨廷頓病

干細(xì)胞治療亨廷頓病的臨床前研究

亨廷頓舞蹈病是一種遺傳性疾病，會導(dǎo)致大腦中的神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行性破壞（退化）。從2000年代開始，基于干細(xì)胞的療法已嘗試用于亨廷頓病的動物模型。人類ES細(xì)胞衍生的紋狀體祖細(xì)胞在異種移植到成年大鼠體內(nèi)后顯示分化為紋狀體神經(jīng)元。

目前還沒有使用iPS細(xì)胞作為亨廷頓病干細(xì)胞療法來源的報道。iPS細(xì)胞被用作細(xì)胞疾病模型系統(tǒng)，以了解亨廷頓病的發(fā)病機制和神經(jīng)變性機制。

干細(xì)胞治療亨廷頓病的臨床研究

從1990年代開始，針對亨廷頓病患者進(jìn)行了使用人類胎兒紋狀體移植的細(xì)胞療法。移植的紋狀體細(xì)胞改善了亨廷頓病患者的行為體征。然而，這些效果存在爭議，因為一些患者無法從移植的紋狀體細(xì)胞中獲得優(yōu)勢?；鞯热藦娬{(diào)了第一次接受紋狀體內(nèi)人類胎兒神經(jīng)移植的患者移植物過度生長的可能性。他們提出，亨廷頓病患者體內(nèi)的特定微環(huán)境可能與胎兒神經(jīng)移植后畸胎瘤的形成有關(guān)。需要進(jìn)一步調(diào)查。

CellavitaHD基于干細(xì)胞的療法是使用MSCs為亨廷頓氏病開發(fā)的。2017年一項II期臨床試驗旨在評估靜脈注射Cellavita HD產(chǎn)品對亨廷頓病患者的劑量反應(yīng)評估 (NCT03252535)（表2）。

腦梗塞

干細(xì)胞治療腦梗塞的臨床前研究

腦梗塞是由于向大腦供血和供氧的動脈閉塞而導(dǎo)致大腦中的壞死組織占據(jù)。缺血性中風(fēng)通常表現(xiàn)為快速發(fā)作的神經(jīng)功能缺損。來自小鼠ES細(xì)胞的移植神經(jīng)干細(xì)胞 (NSCs) 顯示移植并遷移到缺血區(qū)域，隨后表達(dá)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)標(biāo)記。移植到小鼠缺血腦中的靈長類動物ES細(xì)胞來源的神經(jīng)元祖細(xì)胞也顯示出存活和分化，以及網(wǎng)絡(luò)形成。

來自人iPS細(xì)胞的星形膠質(zhì)細(xì)胞樣和神經(jīng)元樣細(xì)胞可以改善運動功能，減少梗塞面積，減少炎癥細(xì)胞因子，并在大鼠大腦中動脈閉塞模型中介導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)作用。赫曼托等人開發(fā)了用于從人類iPS細(xì)胞分化皮層神經(jīng)元的無飼養(yǎng)層條件。這些iPS細(xì)胞在大鼠缺血模型中顯示出對缺血區(qū)域的極化反應(yīng)性。

干細(xì)胞治療腦梗塞的臨床研究

之前已經(jīng)使用自體MSC進(jìn)行了一些臨床試驗。

2011年，一項開放性研究支持了在12名灰質(zhì)、白質(zhì)和混合病變的腦卒中患者中靜脈移植自體人MSC的可行性和安全性。移植后液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù) (FLAIR) 的高強度損傷顯著減少。12名患者中有11名的神經(jīng)功能障礙得到顯著改善。這一結(jié)果似乎是由生長和營養(yǎng)因子引起的，例如BDNF和血管生成刺激因子，包括血管內(nèi)皮生長因子和來自管理的MSCs的血管生成素-1。

2016年使用骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (SB623) 進(jìn)行了I/IIa期臨床試驗，表明沒有劑量限制性毒性或死亡。盡管歐洲卒中量表和美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表的值顯著下降，但未觀察到改良Rankin量表的值發(fā)生變化。

2017年進(jìn)行的I期臨床試驗旨在確定靜脈注射人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (NCT03186456) 治療急性缺血性中風(fēng)患者的安全性和有效性。

2017年進(jìn)行的另一項I/II期臨床試驗使用靜脈輸注的人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞也針對腦梗死患者（NCT03176498）。一項III期臨床試驗使用自體MSCs進(jìn)行，該MSCs從2013年開始在日本被靜脈輸注給患有亞急性動脈粥樣硬化性腦梗死的患者（表2）。

脊髓損傷

干細(xì)胞治療脊髓損傷的臨床前研究

脊髓損傷是導(dǎo)致脊髓功能暫時或永久改變的損傷。在大鼠脊髓損傷模型中，源自小鼠ES細(xì)胞的神經(jīng)膠質(zhì)生成神經(jīng)干細(xì)胞可有效促進(jìn)亞急性期的恢復(fù)。步態(tài)分析表明，移植大鼠表現(xiàn)出后肢重量支撐和部分后肢協(xié)調(diào)性?？煞只癁樯窠?jīng)元細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的次級神經(jīng)球（不是第一神經(jīng)球）對脊髓損傷更有效。

將人ES細(xì)胞衍生的少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞移植到成年大鼠脊髓損傷模型中可增強髓鞘再生并促進(jìn)運動功能改善。靜脈注射源自骨髓的大鼠MSCs改善了脊髓損傷的功能結(jié)果，包括改善了運動恢復(fù)。在脊髓損傷大鼠模型中靜脈輸注MSCs后，受傷區(qū)域出現(xiàn)廣泛的髓鞘再生，皮質(zhì)脊髓束和5-羥色胺能纖維的萌芽增加。

干細(xì)胞治療脊髓損傷的臨床研究

Geron Corporation在患有亞急性完全性胸脊髓損傷的患者中進(jìn)行了使用源自人ES細(xì)胞的少突膠質(zhì)祖細(xì)胞的I期臨床試驗。已開展I/II期臨床試驗，評估自體人骨髓細(xì)胞移植和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）治療35例完全性脊髓損傷患者的安全性和療效。結(jié)果表明，骨髓細(xì)胞移植和GM-CSF給藥與任何增加發(fā)病率的嚴(yán)重不良臨床事件無關(guān)。

I期臨床試驗于2015年啟動，旨在分析椎板切除術(shù)后自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療頸椎慢性和完全性脊髓損傷患者的安全性和有效性（NCT02574572）。

此外，2015年一項旨在評估鞘內(nèi)注射同種異體臍帶來源的MSCs對脊髓損傷患者的安全性和有效性的I/II期臨床試驗。

2018年，一項使用人iPS細(xì)胞來源的神經(jīng)干細(xì)胞的臨床試驗細(xì)胞計劃用于治療日本的亞急性脊髓損傷患者（表2）。

腦損傷

干細(xì)胞治療腦損傷的臨床前研究

創(chuàng)傷性腦損傷通常是由外部機械力引起的。與對照組相比，小鼠 ES 細(xì)胞來源的神經(jīng)干細(xì)胞移植到受傷的大鼠大腦中能夠?qū)崿F(xiàn)功能恢復(fù)，并且在轉(zhuǎn)棒測試和復(fù)合神經(jīng)評分測試中有顯著改善[ 92 ]。移植的 MSCs 通過細(xì)胞替換和營養(yǎng)因子的分泌進(jìn)行內(nèi)源性修復(fù)。在創(chuàng)傷性腦損傷的修復(fù)階段，間充質(zhì)干細(xì)胞表現(xiàn)出在神經(jīng)原生態(tài)位和損傷部位之間建立生物橋梁的能力。

干細(xì)胞治療腦損傷的臨床研究

2014年進(jìn)行了一項試點試驗，以評估自體鞘內(nèi)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦損傷患者的安全性和有效性 (NCT02210624)。SanBio 公司為一名慢性中風(fēng)患者設(shè)計了改良的骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (SB623)。SB623 細(xì)胞被認(rèn)為是安全的，具有改善的臨床結(jié)果。日本將進(jìn)行一項使用SB623細(xì)胞治療慢性腦損傷患者的臨床試驗（表2）。

腦腫瘤

干細(xì)胞治療腦腫瘤的臨床前研究

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是最具侵襲性的腦腫瘤。由于腦腫瘤干細(xì)胞（BTSCs）具有浸潤性生長、對輻射和抗腫瘤藥物有抵抗力的特點，常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)療法（最大安全腫瘤切除術(shù)、輔助化療和放療）無法治愈。因此，必須對膠質(zhì)瘤細(xì)胞和BTSC進(jìn)行治療以改善腫瘤控制。

基因療法，例如基于細(xì)胞因子的療法、自殺基因療法和溶瘤病毒療法，是預(yù)期的治療方法。雖然一些使用病毒載體的基因療法作為臨床試驗進(jìn)行，但它們無法取得理想的結(jié)果。病毒載體不足以覆蓋惡性膠質(zhì)瘤的大侵襲區(qū)域。因此，干細(xì)胞可能是細(xì)胞因子、自殺基因或溶瘤病毒的細(xì)胞運載工具，以應(yīng)對神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞。

中村等2004年首次使用大鼠MSCs作為大鼠惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤模型的細(xì)胞遞送載體，移植了感染了編碼人白細(xì)胞介素2 (IL-2) 的腺病毒載體的轉(zhuǎn)基因MSCs。MSC遷移到對側(cè)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞，從而延長了存活期。

一些報告表明，使用人類神經(jīng)干細(xì)胞作為細(xì)胞傳遞載體的HSVtk或CD 自殺基因治療可以顯著延長腦腫瘤小鼠模型的生存期。具有HSVtk或 CD的MSCs也顯示出對小鼠惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤模型的抗腫瘤作用。NSCs 和MSCs均能均勻遷移至對側(cè)腫瘤。先前已經(jīng)報道了具有HSVtk的小鼠iPS細(xì)胞衍生的NSC，并顯示出與上述相同的結(jié)果。迄今為止，尚未見使用人iPS細(xì)胞來源的NSCs的研究報道。

在腦腫瘤中，NSCs可能被認(rèn)為是最有效的細(xì)胞載體，因為它們對大腦具有親和力。NSCs不能與MSCs有效區(qū)分。MSCs 的長期植入也并不容易。

干細(xì)胞治療腦腫瘤的臨床研究

最近完成了一項使用NSCs和CD的試點試驗，但結(jié)果尚未公布 (NCT01172964)。這是口服5-FC和表達(dá)大腸桿菌CD的轉(zhuǎn)基因 NSC（食品和藥物管理局批準(zhǔn)的 HB1.F3.CDNSC）治療復(fù)發(fā)性高級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤的初步可行性研究（表2）。

已經(jīng)有幾項臨床試驗使用干細(xì)胞作為惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的細(xì)胞遞送載體。iPS細(xì)胞是有吸引力的工具，因為大量的NSC可以有效地從iPS細(xì)胞中分化出來。iPS細(xì)胞的出現(xiàn)有可能加速使用神經(jīng)干細(xì)胞作為惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞傳遞載體的基因治療。

三、未來方向

干細(xì)胞具有自我更新和分化成各種類型細(xì)胞的能力。此外，一些干細(xì)胞可以分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子來保護(hù)組織，并可以遷移到受損區(qū)域進(jìn)行組織修復(fù)。它們還可以用作細(xì)胞因子、基因或病毒的細(xì)胞傳遞載體。因此，基于干細(xì)胞的療法是一種很有前途的方法。

有許多使用MSCs的臨床前/臨床研究，因為MSCs很容易從成人組織中收獲，可以防止免疫排斥反應(yīng)，并且形成畸胎瘤的風(fēng)險低。然而，使用MSCs存在未解決的問題，特別是對于神經(jīng)系統(tǒng)疾病。MSCs介導(dǎo)的功能恢復(fù)可能是由唯一的神經(jīng)營養(yǎng)因子引起的。此外，MSCs不能有效分化為神經(jīng)組織。因此，從ES細(xì)胞或iPS細(xì)胞分化而來的神經(jīng)干細(xì)胞可能適用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

需要對哪種類型的干細(xì)胞適用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病進(jìn)行比較分析。盡管仍需要研究最佳劑量、分化狀態(tài)、給藥方式和潛在治療機制等技術(shù)障礙，但干細(xì)胞在治療人類神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面顯示出潛力。

參考資料：Ryota Tamura, Masahiro Toda. Stem cell-based therapies for neurological disorders[J]. AIMS Cell and Tissue Engineering, 2018, 2(1): 24-46. doi: 10.3934/celltissue.2018.1.24

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