長期以來，酒精一直被認(rèn)為是許多疾病的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素。然而，由于酒精的成癮性和社會或文化需求，飲酒沒有得到很好的控制。不受控制、長期和狂歡的酒精消費(fèi)導(dǎo)致全球范圍內(nèi)酒精相關(guān)疾病的增加，占全球疾病負(fù)擔(dān)的5.1%。

酒精性肝病 (ALD) 是導(dǎo)致大多數(shù)酒精相關(guān)死亡的原因。肝臟對酒精高度敏感，因?yàn)樗蔷凭x的第一個(gè)器官，并且具有高水平的酒精代謝酶。酒精在肝臟中的代謝會產(chǎn)生多種肝毒性副產(chǎn)物，并對肝臟產(chǎn)生顯著的氧化應(yīng)激，導(dǎo)致肝細(xì)胞大規(guī)模死亡。氧化應(yīng)激和過度細(xì)胞死亡會加劇肝臟炎癥。長期的細(xì)胞損傷和炎癥會激活肝星狀細(xì)胞 (HSC)，這是肝臟纖維化發(fā)展的關(guān)鍵因素。

ALD包括從輕度到重度病理的不同范圍，包括脂肪變性、脂肪性肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌 (HCC) 。鑒于ALD在世界范圍內(nèi)的流行，人們齊心協(xié)力控制飲酒。然而，酒精消費(fèi)的趨勢正在穩(wěn)步增加。COVID-19大流行加速了ALD的流行。沒有食品和藥物管理局 (FDA) 批準(zhǔn)的專門針對ALD的藥物，ALD的唯一治療方法是戒酒和肝移植。因此，迫切需要開發(fā)ALD療法。目前有幾種藥物被開給ALD患者，作為延緩死亡或維持健康直到肝移植成為可能的支持措施。然而，這些可用的選擇對患者來說是不夠的和/或無效的。

酒精性肝病的發(fā)病機(jī)制

酒精性肝病主要病因是長期大量飲酒，發(fā)病機(jī)制包括多種病理生理過程，如飲酒后乙醇主要在小腸上段吸收、肝內(nèi)乙醇代謝、降解、肝內(nèi)氧化還原狀態(tài)異常，近年發(fā)現(xiàn)酒精性肝病有免疫因素參與。

在肝臟中，酒精通過乙醇脫氫酶 (ADH) 和細(xì)胞色素P450 2E1 (CYP2E1) 代謝為乙醛。乙醛通過醛脫氫酶 (ALDH) 代謝為乙酸。當(dāng)攝入過量酒精時(shí)，CYP2E1會被激活并升高乙醛和活性氧 (ROS) 的水平。乙醛和ROS都會通過增加氧化應(yīng)激、脂質(zhì)積累和DNA加合物來損害肝細(xì)胞，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡。此外，酒精會破壞肝臟再生并加重肝細(xì)胞損傷。垂死的肝細(xì)胞釋放各種細(xì)胞因子和趨化因子，如腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、白細(xì)胞介素-6 (IL-6) 和單核細(xì)胞趨化蛋白-1 (MCP-1)，它們會誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞的活化?；罨难装Y細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子以加劇炎癥。肝星狀細(xì)胞 (HSC) 是肝纖維化的主要貢獻(xiàn)者，它也被垂死的肝細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子激活，并產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)蛋白。活化的HSCs釋放促纖維化因子，如轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）和 Hedgehog（Hh），并以自分泌方式維持其活化狀態(tài)或以旁分泌方式促進(jìn)滅活HSCs的活化。最終，酒精及其代謝物通過各種途徑和/或機(jī)制共同促進(jìn)ALD的發(fā)病機(jī)制。（如圖1）

目前ALD療法的治療效果有限，目前還沒有FDA批準(zhǔn)的ALD療法。臨床前和臨床試驗(yàn)正在研究針對ALD進(jìn)展中致病事件的各種策略。最近，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 已成為ALD治療的有前途的候選者，并已在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了測試。

干細(xì)胞療法與酒精性肝病

干細(xì)胞的治療效果已在酒精性肝病、NAFLD和急性肝衰竭等慢性肝病中得到證實(shí)。多能干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞 (ESC) 和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 可以分化為肝細(xì)胞樣細(xì)胞。與接受無ESC細(xì)胞培養(yǎng)基的對照組相比，源自人類ESC的肝細(xì)胞樣細(xì)胞移植通過替換受損細(xì)胞和促進(jìn)肝再生減輕了CCl4誘導(dǎo)的肝損傷。移植iPSC衍生的肝細(xì)胞樣細(xì)胞也提高了急性肝衰竭小鼠的存活率。盡管它們不像ESC和iPSC那樣具有分化能力，但MSC也是多能的。

此外，它們的免疫原性較低。因此，間充質(zhì)干細(xì)胞是治療肝病中常用和廣泛研究的。在高脂肪飲食誘導(dǎo)的NAFLD小鼠中，MSC移植通過抑制CD4+T細(xì)胞的活化或挽救線粒體功能障礙顯著減少炎癥和脂肪變性。

最近，對EVs對肝臟疾病的治療效果進(jìn)行了綜合研究。因此，間充質(zhì)干細(xì)胞的療法成為酒精性肝病的一種有吸引力的治療選擇。需要了解間充質(zhì)干細(xì)胞的保護(hù)作用和潛在機(jī)制，以開發(fā)安全有效的間充質(zhì)干細(xì)胞的酒精性肝病的治療劑。在本節(jié)中，我們回顧了間充質(zhì)干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞衍生因子對酒精性肝病進(jìn)展的影響（圖2）。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 和MSC衍生的分泌蛋白組具有治療酒精性肝損傷的潛力。MSC移植可降低細(xì)胞色素 P4502E1 (CYP2E1) 的表達(dá)并增加乙醛代謝酶乙醛脫氫酶 2 (ALDH2) 的活性，從而降低酒精誘導(dǎo)的活性氧 (ROS) 和乙醛水平。ROS和乙醛的減少降低了肝細(xì)胞中的氧化應(yīng)激和脂質(zhì)積累。MSCs通過抑制免疫細(xì)胞（包括 Kupffer 細(xì)胞和自然殺傷 (NK) 細(xì)胞）的激活以及促炎細(xì)胞因子的分泌來發(fā)揮抗炎特性。MSC 衍生的分泌蛋白組，例如細(xì)胞因子、趨化因子、游離核酸和細(xì)胞外囊泡，通過促進(jìn)Kupffer細(xì)胞向抗炎M2表型的極化來減輕肝臟炎癥。此外，MSC衍生的分泌蛋白組可直接提高酒精損傷的腸上皮細(xì)胞的活力，強(qiáng)化腸道屏障，阻止內(nèi)毒素從腸道滲漏。

在酒精性肝病治療中直接移植間充質(zhì)干細(xì)胞

包括MSCs在內(nèi)的干細(xì)胞已被直接移植，其在多種疾病中的成功修復(fù)作用已被證明。越來越多的證據(jù)表明，源自各種來源的MSCs在肝?。ò?ALD）中具有治療功能。

在幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，通過靜脈注射給藥的BM-MSC顯著改善了肝臟組織學(xué)和Child–Pugh評分，表明肝功能更好。此外，BM-MSC治療后患者的纖維化相關(guān)標(biāo)志物（如TGF-β1、1型膠原蛋白和α-平滑肌肌動蛋白）的表達(dá)顯著下調(diào)。

無細(xì)胞策略治療酒精性肝病的潛力

MSC分泌多種因子，包括細(xì)胞因子、趨化因子、游離核酸和細(xì)胞外囊泡 (EV)，以響應(yīng)生理或病理刺激。這些源自 MSC 的分泌蛋白組和 EV 與其起源 MSC具有許多相同的特征。它們模仿 MSC 的治療功能，包括調(diào)節(jié)免疫通路、細(xì)胞增殖和遷移，從而產(chǎn)生有利于再生的微環(huán)境。

MSC衍生因子已在多種肝病中得到廣泛研究，包括NAFLD、急性肝衰竭和肝纖維化，研究重點(diǎn)是它們的免疫調(diào)節(jié)作用。大量研究表明，MSC衍生的外泌體通過減少炎性細(xì)胞因子或促進(jìn)巨噬細(xì)胞的M2極化來降低炎癥。

因此，越來越多的數(shù)據(jù)表明，源自MSCs的分泌蛋白組和EVs介導(dǎo)了各種類型肝病的治療作用，并暗示它們在ALD治療中具有治療潛力。需要進(jìn)一步研究以獲得有關(guān)MSC釋放因子的特征和作用機(jī)制的更多數(shù)據(jù)，以支持其治療潛力。

結(jié)論

考慮到酒精消費(fèi)對人類文化和社會的重大影響，酒精可以被認(rèn)為是人類不可或缺的因素。相應(yīng)地，酒精長期威脅著人類健康，酒精性肝病的發(fā)病率不斷上升。盡管有多種藥物用于治療ALD，但目前還沒有有效的藥物治療ALD。目前使用的藥物作為支持療法來延緩肝病的惡化和肝移植的時(shí)機(jī)。其中一些藥物旨在通過針對ALD發(fā)病機(jī)制中的特定步驟來減少氧化應(yīng)激、增強(qiáng)肝臟再生和減輕炎癥。MSC和MSC釋放的因子，如分泌蛋白組和EV，被認(rèn)為具有作為 ALD治療劑的潛力。然而，從ALD動物模型獲得的數(shù)據(jù)有限，MSC和MSC分泌因子的臨床應(yīng)用仍然存在一些障礙。

然而，考慮到它們對各種肝病的保護(hù)作用，很明顯它們是開發(fā)ALD治療的有前途和有吸引力的資源。需要更深入的研究來解決當(dāng)前與MSC和MSC衍生因子應(yīng)用相關(guān)的挑戰(zhàn)，并支持它們在ALD治療中的治療潛力。