神經(jīng)退行性疾病是由神經(jīng)元和(或)其髓鞘進行性減少，隨著時間的推移逐漸出現(xiàn)功能障礙的一類疾病。隨著人口老齡化日益加重，神經(jīng)退行性疾病發(fā)病率也逐年攀增，然而臨床上缺乏明確診斷的金標(biāo)準(zhǔn)及有效的治療方法。

近年來，研究發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞均可釋放外泌體，攜帶特定成分，運輸至臨近或遠(yuǎn)隔細(xì)胞，從而發(fā)揮保護、抗炎、修復(fù)、再生等作用。然而在病理狀態(tài)下，亦可攜帶異常物質(zhì)導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)異常及功能紊亂，甚至神經(jīng)元進行性丟失，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病與惡化中占重要地位。

神經(jīng)干細(xì)胞來源的細(xì)胞外囊泡（NSC-EVs）是一種由神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）分泌的雙層脂質(zhì)膜囊泡，由于其胞內(nèi)循環(huán)釋放作用時間長、生物穩(wěn)定性良好、高穿透力和低免疫原性等特點，近年來受到了科學(xué)家們的廣泛關(guān)注，并有望成為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新型藥物。

近日，來自同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院鄭加麟教授和夏驍寰研究員團隊以“Neural stem/progenitor cell-derived extracellular vesicles: a novel therapy for neurological diseases and beyond”為題在Wiley發(fā)行的Medcomm發(fā)表綜述，全面總結(jié)了NSC-EVs在神經(jīng)退行性疾病、急性神經(jīng)系統(tǒng)疾病、癡呆/認(rèn)知功能障礙疾病等不同神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的功能研究和應(yīng)用進展（如下圖）。并對NSC-EVs目前存在的研究局限性和未來臨床應(yīng)用中存在的挑戰(zhàn)進行了思考，同時也對NSC-EVs進一步的研究方向和在臨床/基礎(chǔ)研究中的應(yīng)用前景進行了討論。

神經(jīng)干細(xì)胞外泌體治療神經(jīng)退行性疾病

在過去的幾十年中，干細(xì)胞領(lǐng)域發(fā)展十分迅速，憑借其獨特的理化性質(zhì)和生物學(xué)功能，已被證明在包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病在內(nèi)的眾多疾病中發(fā)揮著良好的治療作用，而神經(jīng)干細(xì)胞作為一種中樞來源的干細(xì)胞則被看作是治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一種有前途的治療方式。

但由于潛在成瘤風(fēng)險、容易導(dǎo)致免疫反應(yīng)、作用時間短、胚胎倫理問題等原因，神經(jīng)干細(xì)胞的臨床應(yīng)用仍然受到很大的限制，因此越來越多的科學(xué)家將目光轉(zhuǎn)向了NSC-EVs。

NSC-EVs是神經(jīng)干細(xì)胞釋放的具有雙層脂質(zhì)膜包裹結(jié)構(gòu)，存在于組織和生物體液中，越來越多的證據(jù)表明，NSC-EVs繼承了親本豐富的神經(jīng)保護功能，能夠被神經(jīng)干細(xì)胞釋放到胞外基質(zhì)通過多種運輸方式攜帶非編碼RNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)以及其他活性成分作用于靶細(xì)胞發(fā)揮作用。

NSC-EVs的小尺寸和低免疫原性特點能夠讓其在給藥后避免被宿主免疫系統(tǒng)識別和清除，其雙層膜結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定的理化性質(zhì)也能保護其攜帶的內(nèi)容物不在運輸過程中被降解，并且外周給藥的NSC-EVs能夠穿過血腦屏障，將生物活性物質(zhì)運輸?shù)酱竽X；不僅如此，對其表面和內(nèi)容物的進一步修飾還能使NSC-EVs更具靶向性。

接下來，該綜述進一步系統(tǒng)性總結(jié)了目前報道關(guān)于NSC-EVs在不同病理過程中發(fā)揮的功能，指出NSC-EVs能夠通過調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞功能減輕炎癥、激活MEK/ERK通路減輕氧化應(yīng)激水平、維持血腦屏障通透性、促進神經(jīng)發(fā)生來緩解疾病進程，起到神經(jīng)保護作用。除了前面提到的神經(jīng)保護功能外，其他研究還顯示NSC-EVs能夠調(diào)控病毒進入細(xì)胞、運輸功能性線粒體和改變小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)。

除了對NSC-EVs自身功能的討論，該綜述同時也總結(jié)了不同神經(jīng)系統(tǒng)疾病中NSC-EVs發(fā)揮的作用，作者將神經(jīng)系統(tǒng)疾病分類為神經(jīng)退行性疾?。ㄔ谏窠?jīng)退行性疾病包括阿爾茲海默癥、帕金森病、多發(fā)性硬化、視網(wǎng)膜退行性變）、急性神經(jīng)系統(tǒng)疾病（腦卒中、急性脊髓損傷、創(chuàng)傷性腦損傷）和癡呆/認(rèn)知功能障礙疾?。ǜ咧嬍衬X病、血管性癡呆、輻射性腦損傷、HIV相關(guān)腦病）三個部分，分別闡述了NSC-EVs在不同疾病中的作用模式和功能；同時作者也發(fā)現(xiàn)部分研究報道了NSC-EVs參與外周系統(tǒng)疾病的治療例如壞死性小腸結(jié)腸炎和心肌梗死，同樣取得了顯著的治療效果。

該綜述還指出近年來關(guān)于NSC-EVs的研究除了其自身發(fā)揮治療作用外，NSC-EVs也被視為一種潛在的藥物遞送平臺進行研究。通過對NSC-EVs作為藥物遞送載體在多發(fā)性硬化、卒中后缺血缺氧疾病和輻射性腦損傷的應(yīng)用進行總結(jié)，作者發(fā)現(xiàn)基于NSC-EVs的藥物遞送策略具有良好的治療效果，能夠提高神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療藥物的遞送效率和安全性。

最后作者對NSC-EVs的未來發(fā)展方向和目前存在的問題進行了總結(jié)，作者指出盡管NSC-EVs被證明在各種神經(jīng)系統(tǒng)和外周疾病中發(fā)揮著顯著的治療作用，但在基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用上仍存在著一些迫切需要解決的問題：

• 1、需要對NSC-EVs的細(xì)胞來源、生成過程和生物組成進行標(biāo)準(zhǔn)化，從而解決NSC-EVs的異質(zhì)性帶來的副作用。
• 2、細(xì)胞外囊泡是由外泌體、胞外體和不同類型的小囊泡組成的，區(qū)分不同類型囊泡的功能能夠增強NSC-EVs的治療效果。
• 3、目前仍然缺乏對EVs內(nèi)容物分揀機制的了解，大大限制了EVs工程技術(shù)的發(fā)展。
• 4、仍然需要對EVs表面進行修飾避免在循環(huán)過程中被免疫細(xì)胞吞噬或被其他組織器官攝取。
• 5、需要建立更加安全、有效和高產(chǎn)的NSC-EVs的生產(chǎn)和純化方式?？偟膩碚f，盡管有一些障礙限制了NSC-EVs的臨床應(yīng)用，但作者希望能夠通過正在進行的和計劃進行的更全面的研究來克服這些挑戰(zhàn)，使NSC-EVs成為神經(jīng)系統(tǒng)和其他疾病中中更具前景的治療手段。

參考資料：

1.Neural stem/progenitor cell-derived extracellular vesicles: a novel therapy for neurological diseases and beyond. Medcomm. 2023,

https://doi.org/10.1002/mco2.214.https://mp.weixin.qq.com/s/o8Nf4ocWMmS1FJDyJoNS5A

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