導(dǎo)語：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種無法治愈的慢性自身免疫性疾病，影響著全球約 1% 的人口，主要影響女性性。間充質(zhì)干細(xì)胞可能成為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的一種有吸引力的治療選擇，因為這些細(xì)胞具有再生和免疫調(diào)節(jié)能力。

什么是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性全身性自身免疫性疾病，主要影響關(guān)節(jié)，但也可能累及其他器官。其病因尚不完全明確，但與遺傳、環(huán)境和感染等因素密切相關(guān)。該病的發(fā)病高峰年齡在30-50歲之間，女性發(fā)病率高于男性。

間充質(zhì)干細(xì)胞通過免疫調(diào)節(jié)、抗炎、促進(jìn)組織修復(fù)和抗氧化等多種機(jī)制，在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮了重要作用。

本文通過一項實驗結(jié)果中的四個臨床案例來證明間充質(zhì)干細(xì)胞對于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有效果。

臨床案例總結(jié)|干細(xì)胞治療成為了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的救星

2021年2月24日，英國諾丁漢特倫特大學(xué)在國際期刊《Front. Immunol.》上發(fā)布了一篇《類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的多能間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞；從發(fā)病機(jī)制中的主導(dǎo)作用到潛在的治療救星？》的實驗結(jié)果。

其中類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的板塊中研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞對于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有效果。

目的：有鞏固這些知識對于進(jìn)一步了解間充質(zhì)干細(xì)胞用于免疫穩(wěn)態(tài)恢復(fù)的新興領(lǐng)域以及促進(jìn)治療方法的開發(fā)和優(yōu)化至關(guān)重要，特別是對于對所有現(xiàn)有療法均有耐藥性的耐藥性風(fēng)濕性自身免疫性疾病。

方法：四項研究總共663名患者加入此項試驗，我們專注于實驗?zāi)Ｐ铜h(huán)境中的這些疾病以及在人類中出現(xiàn)的初步臨床試驗數(shù)據(jù)，其中概念驗證臨床前研究表明全身間充質(zhì)干細(xì)胞輸注對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者具有有益影響。

使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的四項臨床試驗

臨床研究一：《人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的安全性和有效性》

2013年中國人民解放軍第323醫(yī)院王黎明等研究人員在國際期刊《Stem cell development》上發(fā)布了一篇《人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的安全性和有效性》的研究結(jié)果。

介紹：Wang 等人進(jìn)行了兩項研究；一項是 I/II 期臨床試驗，治療了172名類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，并進(jìn)行了長達(dá)8個月的隨訪 。

結(jié)果：患者者通過靜脈注射分為兩組接受不同的治療：改善病情的抗風(fēng)濕藥物 (DMARDs) 加不含臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的培養(yǎng)基，或 DMARDs 加臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞組（每次4×10⁷個細(xì)胞）。記錄不良事件和臨床信息。進(jìn)行血清學(xué)標(biāo)志物測試以評估安全性和疾病活動性。

測量血清中炎性趨化因子/細(xì)胞因子的水平，并分析外周血淋巴細(xì)胞亞群。輸注期間或之后均未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。

DMARDs加不含臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的培養(yǎng)基組與DMARDs加UC-MSCs組治療前后3個月健康評估問卷(HAQ)、28關(guān)節(jié)疾病活動度評分(DAS28)、CRP、RF及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞評分比較。

(A)評估HAQ評分；

(B)測定DAS28評分；

(C)評估血清CRP水平；

(D)測定血清RF水平；

(E)檢測CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞占CD4+T細(xì)胞的百分比。

白柱代表治療前數(shù)值，暗柱代表治療后數(shù)據(jù)。 *P < 0.05，治療前與治療后；#P < 0.01，治療前后；cP < 0.05，兩組治療后； &P < 0.01，兩組治療后。DMARDs 加培養(yǎng)基不含 UC-MSCs 組 n = 36；DMARDs 加 UC-MSCs 組 n = 58。CRP，C 反應(yīng)蛋白；RF，類風(fēng)濕因子。

首次臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞注射治療后，患者血清腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6水平降低（P<0.05），外周血CD4(+)CD25(+)Foxp3(+)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞百分比升高（P<0.05）。

治療效果無需持續(xù)給藥即可維持3-6個月，與外周血調(diào)節(jié)性T細(xì)胞百分比升高相關(guān)。在此期間后重復(fù)輸注可以增強(qiáng)治療效果。根據(jù)美國風(fēng)濕病學(xué)會改善標(biāo)準(zhǔn)、28關(guān)節(jié)疾病活動評分和健康評估問卷，治療后疾病得到顯著緩解。

因此，我們的數(shù)據(jù)表明，使用DMARDS加臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療可為活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者提供安全、顯著和持久的臨床益處。

臨床研究二：《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的療效和安全性：一項前瞻性 I/II 期研究》

2019年12月中國人民解放軍空軍第986醫(yī)院在國際雜志《Drug development treatment》發(fā)布了一篇《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的療效和安全性：一項前瞻性 I/II 期研究》的研究結(jié)果。

這一項是對 64 名患者的研究，隨訪時間為 3 年，以獲取長期結(jié)果。

結(jié)果：在這兩項研究中，患者均接受了單劑量系統(tǒng)注射同種異體臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（4 × 10?⁷ 個細(xì)胞/患者）聯(lián)合低劑量 DMARD 治療（來氟米特、硫酸羥氯喹或甲氨蝶呤）。

結(jié)果是沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，并且通過美國風(fēng)濕病學(xué)會改善標(biāo)準(zhǔn) (ACR)、DAS-28、ESR 和健康評估問卷 (HAQ) 測量緩解。

此外，還報告了低水平的 CRP、類風(fēng)濕因子 (RF) 和抗環(huán)瓜氨酸肽 (抗 CCP) 抗體、TNF-α 和 IL-6 細(xì)胞因子。兩項研究均報告了這些臨床結(jié)果，以及血液T-reg細(xì)胞百分比的增加。

臨床研究三：《血清IFN-γ水平預(yù)測間充質(zhì)干細(xì)胞移植對活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療效果》

2018年第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所在國際雜志《Journal of Translational Medicine》上發(fā)布了一篇《血清 IFN-γ 水平預(yù)測間充質(zhì)干細(xì)胞移植對活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療效果》的研究結(jié)果。

介紹：一項小型研究針對9名類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，這些患者未接受任何生物化合物治療，但接受了靜脈注射同種異體臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞。

在這項 I 期臨床試驗中，間充質(zhì)干細(xì)胞劑量為每名受試者 2.5×10⁷個、5×10⁷個或 1×10⁸個臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞。

結(jié)果：

疾病活動性評估。各組間充質(zhì)干細(xì)胞注射前后的 DAS28 值、HAQ 評分、ESR 和 CRP 水平。

(a) DAS28 值；

(b)HAQ評分；

(c)血清 ESR；

(d)血清 CRP 水平；

(e)反應(yīng)組 MSCT 后醋酸潑尼松劑量的變化；

每個點代表反應(yīng)組中的一名患者（n = 23）。*P < 0.05，與 MSCT 前的反應(yīng)組相比；與無反應(yīng)組和對照組相比，根據(jù)單因素方差分析。誤差線表示 SEM。CRP C 反應(yīng)蛋白、ESR紅細(xì)胞沉降率

安全性、DAS28、HAQ 和 VAS 評分下降以及血液中ESR、CRP、IL-1β、IL-6、IL-8 和 TNF-α 水平下降（尤其是在 MSC 劑量較高的情況下）均有所改善。

安全性評估：間充質(zhì)干細(xì)胞注射治療期間及治療后未發(fā)生嚴(yán)重急性不良事件。3例患者在間充質(zhì)干細(xì)胞輸注后出現(xiàn)寒戰(zhàn)或發(fā)熱（≤ 39 ℃），但未經(jīng)任何干預(yù)在3小時內(nèi)恢復(fù)。

無患者發(fā)生移植物抗宿主病 (GVHD)，亦無嚴(yán)重感染。常規(guī)血液檢查、肝腎功能分析、胸部 X 光檢查、尿液分析或心電圖檢查均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

臨床研究四：《自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植對難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的充分免疫調(diào)節(jié)作用》

2020年4月28日，“伊朗馬什哈德醫(yī)科大學(xué)”與“伊朗托爾巴特海達(dá)里耶醫(yī)科大學(xué)”在國際雜志《Journal of Immunology Research》上發(fā)布了一篇《自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植對難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的充分免疫調(diào)節(jié)作用》的研究結(jié)果。

介紹：一項先導(dǎo)研究涉及13名難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，他們聯(lián)合常規(guī)療法靜脈輸注了一劑自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（1 至 2 × 10?⁶個細(xì)胞/kg 體重）。

結(jié)果

MSCT 前后上清液中的細(xì)胞因子水平：

（a）IL-4；（b）IL-10；

（c）TGF- β；（d）IL-17A；

（e）TNF- α；（f）IFN- γ。

數(shù)據(jù)以平均值±SEM 表示。 ? ^? P < 0.05 和 ?^?? P < 0.01。MSCT：間充質(zhì)干細(xì)胞移植；TGF- β：轉(zhuǎn)化生長因子-β；TNF- α：腫瘤壞死因子-α；IFN- γ：干擾素-γ；SEM：平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差。

與間充質(zhì)干細(xì)胞注射前相比，注射后 IL-4 上清液水平?jīng)]有顯著改變。與 1 個月相比，12 個月時檢測到的 IL-4 上清液水平大幅下降

與間充質(zhì)干細(xì)胞注射前相比，注射后1個月，IL-10 上清液水平顯著降低，12 個月時顯著增加。進(jìn)一步觀察到，與 1 個月相比，6 個月時 IL-10 上清液水平顯著增加。此外，與 1 個月和 6 個月相比，12 個月時 IL-10 上清液水平顯著增加

間充質(zhì)干細(xì)胞注射后與注射前相比， TGF- β上清液水平無顯著變化。與 1 個月相比，12 個月時 TGF- β上清液水平顯著增加。此外，6 個月時 TGF- β上清液水平較 1 個月時顯著增加

間充質(zhì)干細(xì)胞注射后，IL-17A 上清液水平 (平均值±SEM，MSCT 前 226.63±50.00 pg/ml，1 個月時 277.20±54.57 pg/ml，6 個月時 299.20±38.66 pg/ml，12 個月時 245.24±35.13 pg/ml)

IFN- γ (平均值±SEM，MSCT 前 40.46±5.61 ng/ml，1 個月時 36.02±8.37 ng/ml，6 個月時 43.74±6.10 ng/ml，12 個月時 40.00±8.38 ng/ml

間充質(zhì)干細(xì)胞注射后 6 個月，上清液中的TNF- α水平顯著降低。與 MSCT 前相比，1 個月和 12 個月時上清液中的 TNF- α水平?jīng)]有顯著變化。此外，與 6 個月相比，12 個月時上清液中的 TNF- α水平顯著增加

當(dāng)前數(shù)據(jù)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞療法對難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者具有顯著的免疫調(diào)節(jié)作用，尤其是通過增加 IL-10 和 TGF- β的蛋白質(zhì)水平，這兩種細(xì)胞因子是 Tregs 的重要因子。此外，在干預(yù)結(jié)束時，Tregs的獨特轉(zhuǎn)錄因子 FOXP3 基因表達(dá)的大幅增加可能反映了 MSCs 在免疫系統(tǒng)中將 T 淋巴細(xì)胞分化為Tregs的能力。

不良事件：在 12 個月的隨訪期間，13 名患者均未觀察到任何負(fù)面事件。

總結(jié)

總而言之，多項臨床試驗已為間充質(zhì)干細(xì)胞的安全性提供了支持，特別是對于難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。在后續(xù)的隨訪中未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。

參考資料：El-Jawhari JJ, El-Sherbiny Y, McGonagle D and Jones E (2021) Multipotent Mesenchymal Stromal Cells in Rheumatoid Arthritis and Systemic Lupus Erythematosus; From a Leading Role in Pathogenesis to Potential Therapeutic Saviors? Front. Immunol. 12:643170. doi: 10.3389/fimmu.2021.643170.

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