介紹

類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (RA) 是一種慢性、炎癥性自身免疫性疾病，與關(guān)節(jié)發(fā)病機(jī)制、骨骼和軟骨畸形以及全身合并癥相關(guān)，影響全球約1%的人口。RA的一些常見(jiàn)癥狀包括疼痛、僵硬和腫脹，隨后通常會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性殘疾和關(guān)節(jié)功能障礙。

目前，沒(méi)有治愈RA的方法。成功的療法通常從皮質(zhì)類(lèi)固醇開(kāi)始，皮質(zhì)類(lèi)固醇在控制癥狀的同時(shí)關(guān)閉疾病過(guò)程，直到甲氨蝶呤等疾病緩解抗風(fēng)濕藥 (DMARD) 開(kāi)始生效。對(duì)非生物DMARD沒(méi)有令人滿意的反應(yīng)的患者，可以換用或補(bǔ)充其他合成DMARD和/或幾種日益可用的生物DMARD之一，包括TNF-α抑制劑、抗B/T細(xì)胞和IL-6R療法。雖然不常見(jiàn)，但這些療法可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，包括感染、血液學(xué)、肝腎功能障礙以及骨髓抑制。此外，長(zhǎng)期使用DMARDs可能會(huì)使患者產(chǎn)生耐藥性，從而導(dǎo)致治療效果低下。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是多能祖細(xì)胞，可以分化成多種組織，包括軟骨、肌肉、肌腱/韌帶和骨骼。它們調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和促進(jìn)再生的能力有助于在許多臨床前炎癥研究中觀察到的治療效果。更具體地說(shuō)，MSCs在RA的臨床前模型中具有治療潛力和大效應(yīng)。在臨床試驗(yàn)中使用MSC治療RA始于十多年前，盡管研究中的組織來(lái)源存在差異，但已報(bào)道RA嚴(yán)重程度的顯著改善。

脂肪來(lái)源的MSCs (adMSCs) 具有與其他來(lái)源的MSCs相當(dāng)?shù)拿庖哒{(diào)節(jié)特性，但更實(shí)用、更具成本效益且易于獲得。然而，從歷史上看，已知細(xì)胞療法會(huì)產(chǎn)生不同的療效結(jié)果，這主要是由于供體之間的差異和最終產(chǎn)品的冷凍保存。目前的研究采用新鮮的、未分化的、培養(yǎng)擴(kuò)增的MSCs來(lái)確保標(biāo)準(zhǔn)化和一致的最終產(chǎn)品，可以測(cè)量RA的療效。雖然自體ad-MSCs在RA患者中的治療益處先前已有報(bào)道，但這是第一項(xiàng)說(shuō)明臨床顯著減少關(guān)節(jié)功能障礙的研究，證明了自體脂肪來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞治療在RA患者中的安全性和有效性。

背景：本研究是一項(xiàng)I/IIa期非隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽研究，旨在評(píng)估在52周內(nèi)單次靜脈輸注自體脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (adMSCs) 在患有以下疾病的患者中的安全性和有效性活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (RA)。

方法

15名年齡在18-65歲之間的符合條件的RA患者被納入并在接受單次靜脈注射2×10⁸adMSCs后的第4、12、26和52周進(jìn)行隨訪。使用美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR66/68評(píng)分）腫脹和壓痛關(guān)節(jié)計(jì)數(shù) (S/TJC) 標(biāo)準(zhǔn)以及血清 TNF-α、IL-6、CRP和ESR水平檢查療效。安全終點(diǎn)包括血液學(xué)、肝和腎功能的測(cè)量。

安全性評(píng)價(jià)：干預(yù)后，血液學(xué)、肝和腎功能水平基本保持不變 (p>0.05)。沒(méi)有發(fā)生急性或長(zhǎng)期嚴(yán)重不良事件 (AE)。

功效

類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎癥狀

腫脹和壓痛關(guān)節(jié)評(píng)分（根據(jù)ACR66/68關(guān)節(jié)評(píng)估測(cè)量）在隨訪結(jié)束時(shí)顯示與基線相比在第52周有顯著改善，中位數(shù)從12.0 (IQR 8.0–19.0) 下降到1 (IQR 0.0) –3.0) 用于腫脹關(guān)節(jié)，20.0 (IQR11.0–36.0) 至1.0 (IQR0.0–4.0) 用于觸痛關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)。療效數(shù)據(jù)分析表明，關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)的改善具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.003和p=0.0008），并且分別對(duì)腫脹和壓痛關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)具有較大的影響（ES = 0.83 和 ES = 0.93）；圖2， 表2)。

炎癥措施

從基線到第52周，IL-6和TNF-α水平?jīng)]有顯著變化，然而，在第4周時(shí)觀察到CRP水平的差異且效應(yīng)量較小 ( p=0.229，ES=0.33)，并在第52周時(shí)進(jìn)一步改善 ( p=0.183，ES=0.37)。詳情見(jiàn)圖3d。

討論

該試驗(yàn)的結(jié)果表明，單次輸注自體脂肪來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞在改善RA臨床癥狀方面是安全有效的。自體脂肪來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞的給藥產(chǎn)生了良好的安全性、關(guān)節(jié)功能的顯著和持續(xù)改善以及炎癥標(biāo)志物CRP的適度改善。

該研究的數(shù)據(jù)反映了ACR66/68腫脹和壓痛關(guān)節(jié)評(píng)分的強(qiáng)烈而持久的下降（長(zhǎng)達(dá)52周）。據(jù)我們所知，絕大多數(shù)足夠有力的研究都發(fā)現(xiàn)更常用的DAS28指數(shù)有所下降。目前的試驗(yàn)證明了對(duì)ACR66/68聯(lián)合評(píng)估的臨床顯著結(jié)果（具有較大的效應(yīng)量），這與之前報(bào)道的安慰劑對(duì)照研究相反，該研究還涉及關(guān)節(jié)評(píng)分和CRP的改善，但早期療效的趨勢(shì)和改進(jìn)的持久性遠(yuǎn)不那么明顯。

結(jié)論

目前的研究表明，單次施用新鮮的自體脂肪來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞在改善RA患者的關(guān)節(jié)癥狀方面既安全又高效。鑒于關(guān)節(jié)功能的強(qiáng)大安全性和臨床顯著療效結(jié)果，該試驗(yàn)的結(jié)果應(yīng)由更大規(guī)模、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，以更好地確認(rèn)自體脂肪來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞在RA患者中的治療益處。