什么是強(qiáng)直性脊柱炎？
強(qiáng)直性脊柱炎 (AS) 是一種進(jìn)行性炎癥性風(fēng)濕性疾病，主要見(jiàn)于中軸骨骼和骶髂關(guān)節(jié)。AS的主要臨床表現(xiàn)是頻繁的背痛和脊柱“竹節(jié)脊柱”的進(jìn)行性僵硬。其他受影響的區(qū)域包括少關(guān)節(jié)炎（影響兩到四個(gè)關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)炎），通常在肩部和臀部。其他患者報(bào)告患有退行性椎間盤(pán)疾病或附著點(diǎn)病、骨骼和肌腱之間的結(jié)締組織病癥（附著點(diǎn)）、韌帶附著點(diǎn)病和前葡萄膜炎。盡管已經(jīng)進(jìn)行了廣泛的研究，但我們目前對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎的潛在發(fā)病機(jī)制的了解仍然很少。常見(jiàn)原因通常歸因于遺傳原因（例如HLA-b27）、感染和自身免疫攻擊。
強(qiáng)直性脊柱炎被歸類(lèi)為脊柱關(guān)節(jié)炎的一種，會(huì)導(dǎo)致脊柱關(guān)節(jié)嚴(yán)重發(fā)炎，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的慢性疼痛和頻繁的不適。對(duì)于更晚期的AS患者，慢性炎癥導(dǎo)致新骨形成，導(dǎo)致脊髓部分融合（固定、不動(dòng)的位置），通常被稱(chēng)為竹節(jié)脊柱。竹節(jié)脊柱通常由于椎間盤(pán)纖維環(huán)（椎間盤(pán)）的外層纖維骨化而發(fā)育，導(dǎo)致髖骨壞死或在相鄰椎骨之間形成韌帶骨贅（起源于韌帶內(nèi)的骨生長(zhǎng)）。
脊柱關(guān)節(jié)病被認(rèn)為具有高度遺傳性，通常與進(jìn)行性強(qiáng)直、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、外周關(guān)節(jié)炎以及脊柱和骨盆區(qū)域的慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)。
誰(shuí)會(huì)得強(qiáng)直性脊柱炎？
對(duì)于大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，強(qiáng)直性脊柱炎的診斷出現(xiàn)在早期，通?？偸菚?huì)導(dǎo)致一些身體功能障礙和整體生活質(zhì)量下降。據(jù)估計(jì)，超過(guò)90%的強(qiáng)直性脊柱炎患者攜帶HLA-B27基因突變。最近的研究還表明，男性被診斷的可能性是女性的2-3倍。其他已知的AS原因包括腫瘤壞死因子-α (TNF α) 和IL-1。ANCA（抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體）也與強(qiáng)直性脊柱炎有關(guān)，但不一定與患者病情的嚴(yán)重程度相關(guān)。
中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的癥狀和并發(fā)癥
隨著強(qiáng)直性脊柱炎開(kāi)始發(fā)展，患者報(bào)告脊柱有慢性炎癥，放射學(xué)掃描通常顯示所有脊髓節(jié)段都有新骨形成。最終，椎骨和椎旁韌帶的鈣化會(huì)加重神經(jīng)末梢，導(dǎo)致慢性疼痛。新骨形成的速度因患者而異，但通常是由成骨細(xì)胞分化增加引起的。
被診斷患有脊柱關(guān)節(jié)炎的患者發(fā)生脊柱骨折、骨質(zhì)疏松癥、狼瘡、脊髓損傷、高血壓、心臟?。ɡ鏑HF）、導(dǎo)致COPD或肺部并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)非常高IPF（肺上部）和代謝綜合征，如糖尿病、神經(jīng)病和糖尿病腎病。與普通大眾相比，AS 患者患癡呆癥和阿爾茨海默病、ALS和MND的患病率也更高。
如果不及時(shí)治療，病情會(huì)隨著時(shí)間的推移而退化，導(dǎo)致脊柱活動(dòng)能力喪失，限制側(cè)屈和前屈的運(yùn)動(dòng)。AS 患者常見(jiàn)的其他全身性衰竭包括體重減輕、慢性疲勞和發(fā)燒。對(duì)于大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，休息時(shí)疼痛往往更嚴(yán)重，但可以通過(guò)輕微的身體活動(dòng)來(lái)改善。[2]
如何診斷強(qiáng)直性脊柱炎？
今天可以通過(guò)使用MRI等放射學(xué)掃描檢查骶髂關(guān)節(jié)和脊柱的變化來(lái)診斷強(qiáng)直性脊柱炎和中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎。還進(jìn)行基因篩查以檢查是否存在HLA-B27標(biāo)記。HLA-B27陽(yáng)性的患者患某些類(lèi)型的自身免疫性疾病的風(fēng)險(xiǎn)高于平均水平。對(duì)于急性炎癥發(fā)作的患者，可以通過(guò)簡(jiǎn)單的血液檢查來(lái)測(cè)量CRP（C反應(yīng)蛋白）和 ESR的濃度（紅細(xì)胞沉降率）。然而，應(yīng)該注意的是，有許多強(qiáng)直性脊柱炎患者的ESR和CRP率沒(méi)有增加，因此正常的 CRP和ESR結(jié)果可能與存在的實(shí)際炎癥量不符。
這些診斷脊柱關(guān)節(jié)炎的一般標(biāo)準(zhǔn)包括：
- 經(jīng)常發(fā)炎的背痛
- 腱骨附件、腳后跟、肩部或髖關(guān)節(jié)的炎癥家族史
- HLA-B27基因陽(yáng)性檢測(cè) – Regen中心的DNA檢測(cè)
- 通過(guò)CRP/hs-CRP或ESR血液測(cè)試測(cè)量的炎癥水平升高
- 脊柱關(guān)節(jié)炎或其他風(fēng)濕/自身免疫性疾病的家族史
- 對(duì)非甾體類(lèi)抗炎藥 (NSAIDs) 的公平反應(yīng)
- 銀屑病
- 脊柱炎癥史
- 炎癥性腸病
- 眼睛經(jīng)常發(fā)炎（葡萄膜炎）
- 通過(guò)MRI掃描確認(rèn)骶髂關(guān)節(jié)的炎癥
2023年強(qiáng)直性脊柱炎的治療選擇
傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥有助于改善背痛、睡眠障礙、外周關(guān)節(jié)炎急性期反應(yīng)，暫時(shí)提高生活質(zhì)量；然而，中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的主要促成因素是通常不受影響的新骨形成。由于這種新的替代AS治療嘗試著重于管理成骨分化以防止新骨形成并誘導(dǎo)持續(xù)的疾病緩解期。[3]
脊柱關(guān)節(jié)炎的傳統(tǒng)療法
關(guān)于當(dāng)前AS治療方式（包含NSAID、糖皮質(zhì)激素、DMARD和生物藥物的治療方式）的治療局限性，破譯沒(méi)有這些不良事件的新藥物方法對(duì)于有效的抗炎治療至關(guān)重要。
干細(xì)胞療法與強(qiáng)直性脊柱炎：一種新的治療方法
間充質(zhì)干細(xì)胞療法似乎是炎癥性疾病和組織損傷的一種有前途的治療方法。關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)和再生特性，干細(xì)胞移植的有益作用在多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究中得到證實(shí)。
干細(xì)胞移植治療強(qiáng)直性脊柱炎的機(jī)制
間充質(zhì)干細(xì)胞；免疫調(diào)節(jié)和再生特性
| 優(yōu)點(diǎn) | 缺點(diǎn) |
|---|---|
| 可及性（骨髓、脂肪、臍帶……） 易于在組織培養(yǎng)中收獲和擴(kuò)增 免疫抑制作用（細(xì)胞接觸、可溶性因子分泌） 多譜系分化（再生作用） 移植的有利治療選擇 (HLA- DR? ) 自體移植應(yīng)用 | 老化MSCs的應(yīng)用有限 惡性轉(zhuǎn)化的可能性 體內(nèi)分化和短期活性差 植入 受限 污染的可能性 |
間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用
MSCs通過(guò)抑制細(xì)胞間接觸和可溶性因子分泌來(lái)誘導(dǎo)位置抑制環(huán)境。大量研究表明，MSCs具有免疫調(diào)節(jié)作用。這些細(xì)胞分泌的許多生物分子和介質(zhì)，例如細(xì)胞因子，在此過(guò)程中起著重要作用。
通過(guò)這種方式，MSCs可以影響細(xì)胞的免疫功能并發(fā)揮免疫抑制作用，這些特性可以賦予MSC移植在疾病中的許多治療益處。
間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)NK細(xì)胞的作用
MSC可以降低自然殺傷細(xì)胞的活性。NK細(xì)胞在先天免疫反應(yīng)中具有重要作用，MCS移植的免疫調(diào)節(jié)作用已在急性心肌梗死(AMI) 中通過(guò)減少梗死病灶大小得到證實(shí)。MSC分泌的PGE2可降低NK細(xì)胞的增殖和細(xì)胞毒性活性，并影響這些細(xì)胞中的CD56標(biāo)記物表達(dá)。
間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、B和T細(xì)胞的影響
TGF-β是通過(guò)抑制樹(shù)突狀細(xì)胞成熟和誘導(dǎo)Treg細(xì)胞產(chǎn)生來(lái)抑制免疫系統(tǒng)的有效細(xì)胞因子。另一方面，TSG-6可以中和TNF-α和IL-1的炎癥作用。PGE2在免疫系統(tǒng)中具有抑制作用，包括抑制T細(xì)胞的增殖和活性 。
MSCs可以通過(guò)直接接觸抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞活性，以及通過(guò)HLA-G5和TGF-β分泌的作用對(duì)Tregs產(chǎn)生抑制作用。另一方面，MSCs可通過(guò)IDO、TGF-β和IL-6分泌的作用影響中性粒細(xì)胞的組織遷移。
間充質(zhì)干細(xì)胞的再生特性
間充質(zhì)干細(xì)胞在許多組織和器官中具有再生作用，可以分化成不同的細(xì)胞群，包括中胚層、外胚層或內(nèi)胚層細(xì)胞，并且在組織修復(fù)中也具有關(guān)鍵作用。據(jù)信，成人間充質(zhì)組織中的多向分化應(yīng)激持久 (Muse) 細(xì)胞在這方面發(fā)揮著重要作用。另一方面，間充質(zhì)干細(xì)胞可以遷移到受損組織，并通過(guò)抑制促炎細(xì)胞因子的分泌來(lái)增加受損細(xì)胞的存活率。MSC移植 (MSCT) 的這些特性和益處已在許多疾病中得到證實(shí)，例如特發(fā)性肺纖維化(IPF)、腦缺血、急性腎功能衰竭、心肌梗塞、急性肺損傷和阿爾茨海默病。
正如前面提到的關(guān)于MSCs在免疫調(diào)節(jié)中的作用，這些細(xì)胞的移植是不能耐受抗炎藥物的 AS 患者的一種治療選擇。以往報(bào)道顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞患者體內(nèi)Treg細(xì)胞數(shù)量少，B細(xì)胞水平低下且功能異常，由此產(chǎn)生的自身抗體參與AS發(fā)病。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞可以將T細(xì)胞分化為T(mén)h2表型，并由于抑制這些細(xì)胞的分化而降低Th17細(xì)胞的細(xì)胞因子水平，因此，間充質(zhì)干細(xì)胞治療對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎患者有很多益處。
干細(xì)胞治療強(qiáng)直性脊柱炎的臨床試驗(yàn)進(jìn)展
在過(guò)去的二十年中，脊柱關(guān)節(jié)炎的再生治療方法取得了相當(dāng)大的進(jìn)展。
截止2022年11，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療強(qiáng)直性脊柱炎的臨床研究項(xiàng)目有3項(xiàng)。
其中這3項(xiàng)全在中國(guó)，進(jìn)行干細(xì)胞治療強(qiáng)直性脊柱炎臨床試驗(yàn)的醫(yī)院分別是
間充質(zhì)干細(xì)胞治療強(qiáng)直性脊柱炎的臨床案例
間充質(zhì)干細(xì)胞治療的安全性和治療效力已在許多類(lèi)型的研究中得到證實(shí)，在SLE、MS和自身免疫性疾病等其他疾病中也得到證實(shí)。許多關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療相關(guān)疾病的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，例如I/II期臨床試驗(yàn)，以檢測(cè)AS患者間充質(zhì)干細(xì)胞移植的安全性和臨床效果。
研究表明，在AS患者中輸MSC是一種安全有益的選擇，沒(méi)有嚴(yán)重的副作用，并且可以有效減少相關(guān)的臨床癥狀和疾病的嚴(yán)重程度[6,7]。王等證明靜脈輸注同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞是活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎患者的一種有效且安全的治療方法[6]。
目前，許多臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，用于治療AS患者的間充質(zhì)干細(xì)胞（表3）。
總之，在臨床試驗(yàn)的第1階段（標(biāo)識(shí)符：NCT01420432）中，對(duì)人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (hUC-MSC) 的應(yīng)用進(jìn)行了評(píng)估，并在3個(gè)月后重復(fù)，同時(shí)給予患者DMARD。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（標(biāo)識(shí)符：NCT01709656）涉及在AS患者中靜脈輸注人間充質(zhì)干細(xì)胞和NSAIDs。
其他臨床試驗(yàn)，包括臨床試驗(yàn)的第2階段（標(biāo)識(shí)符：NCT02809781），用于評(píng)估人骨髓來(lái)源的MSC在AS患者中的應(yīng)用和I/II期臨床試驗(yàn)，注冊(cè)號(hào)：ChiCTR-TRC-11001417用于AS間充質(zhì)干細(xì)胞移植安全性評(píng)價(jià)的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。這些結(jié)果可以幫助我們?cè)谖磥?lái)治愈AS患者。
| 研究題目 | 研究開(kāi)始年份/標(biāo)識(shí)符 | 研究地點(diǎn) | 干涉 | 狀態(tài)/參與人數(shù) | 參考 |
|---|---|---|---|---|---|
| “臍帶/胎盤(pán)來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞治療強(qiáng)直性脊柱炎 (AS) 的安全性和有效性研究，研究的第一階段” | 2011/ NCT01420432 | 山東大學(xué) | 以 1.0E + 6 MSC/kg 的劑量移植人臍帶來(lái)源的 MSC，三個(gè)月后與包括柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤、沙利度胺在內(nèi)的 DMARD 一起重復(fù)移植 12 個(gè)月 | 2013/10 年 12 月完成的參與者 | [8] |
| 《強(qiáng)直性脊柱炎新發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警的分子基礎(chǔ)研究》 | 2012/ NCT01709656 | 中山大學(xué) | 人間充質(zhì)干細(xì)胞，1×10 4-6 cells/Kg，每14-60天周期的第1天靜脈注射，1-6次治療（24周隨訪） 與“塞來(lái)昔布”聯(lián)用 | 已完成，2014/120 名參與者 | [9] |
| “MSCs 輸注和依那西普治療強(qiáng)直性脊柱炎的初步研究，III 期” | 2016/ NCT02809781 | 中山大學(xué) | 人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，1.0E + 6 個(gè)細(xì)胞/kg，前 4 周每周靜脈注射，后 8 周每?jī)芍莒o脈注射依那西普 50 mg，皮下注射，每周一次，持續(xù) 12 周 | 招募/250名參與者 | [10] |
| “間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療強(qiáng)直性脊柱炎的臨床研究，I、II期” | 2011/ ChiCTR-TRC-11001417 | 中山大學(xué) | 第 1 組：口服柳氮磺胺吡啶和吲哚美辛 第 2 組：間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 移植 | 已完成，2015/80 參與者 | [11] |
結(jié)論
盡管使用NSAIDs、糖皮質(zhì)激素、DMARDs和生物藥物治療強(qiáng)直性脊柱炎取得了相當(dāng)大的成就，但尚未建立高效無(wú)副作用的治療方式。具有大量免疫調(diào)節(jié)和再生特性的間充質(zhì)干細(xì)胞是治療免疫介導(dǎo)疾?。ㄈ?AS）的有利治療選擇。間充質(zhì)干細(xì)胞可以調(diào)節(jié)與強(qiáng)直性脊柱炎發(fā)病機(jī)制相關(guān)的免疫細(xì)胞的激活，并可以促進(jìn)后續(xù)組織損傷的再生過(guò)程。
先前研究的結(jié)果表明，注射間充質(zhì)干細(xì)胞可能有助于緩解AS體征和癥狀。盡管如此，還需要進(jìn)一步的研究來(lái)調(diào)查間充質(zhì)干細(xì)胞療法的幾個(gè)特征，例如細(xì)胞來(lái)源、劑量、給藥途徑，尤其是最理想的疾病階段（早期或晚期）進(jìn)行干預(yù)。
目前，有幾項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)評(píng)估MSCT在AS患者中的療效和安全性。這些研究的結(jié)果將為開(kāi)發(fā)有效的細(xì)胞治療方法鋪平道路，以改善未來(lái)AS的治療。
參考資料：
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[10]ClinicalTrials.gov. A Pilot Study of MSCs Infusion and Etanercept to Treat Ankylosing Spondylitis. ClinicalTrial.gov Identifier: NCT02809781. Available online: www.clinicaltrials.gov.
[11]Chinese Clinical Trial Registry. Clinical Study of Mesenchymal Stem Cells Transplantation in Ankylosing Spondylitis. Registration Number: ChiCTR-TRC-11001417. Available online: http://www.chictr.org.cn/enIndex.aspx.
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