介紹
如今，急性腎損傷 (AKI) 非常普遍。它具有多因素病因，影響所有年齡、性別和種族的人。它的治療基本上支持腎功能替代，因此應(yīng)研究新的治療方法，如間充質(zhì)干細(xì)胞療法 (MSCs)。
方法
這篇綜述涵蓋了我們對(duì)MSCs在AKI臨床前模型中的主要作用機(jī)制的理解，這些模型通過(guò)腎蒂鉗夾缺血再灌注、化療（順鉑）和小型和大型動(dòng)物的腎移植，以及因缺血導(dǎo)致的AKI患者的結(jié)果和腎移植。
結(jié)果
間充質(zhì)干細(xì)胞療法通過(guò)多種機(jī)制在AKI的臨床前研究中發(fā)揮作用，例如抗炎、抗細(xì)胞凋亡、氧化抗應(yīng)激、抗纖維化、免疫調(diào)節(jié)和促血管生成。在人類(lèi)中，間充質(zhì)干細(xì)胞治療是安全有效的。
結(jié)論
間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性腎損傷非常有前途，應(yīng)該與其他現(xiàn)有方法相結(jié)合，成為AKI患者治療的一部分，有助于加速康復(fù)和/或減緩慢性腎病的進(jìn)展。需要隨機(jī)、多中心對(duì)照研究來(lái)開(kāi)發(fā)可靠的方案，以驗(yàn)證使用MSC進(jìn)行的基于群體的細(xì)胞療法。
目錄
- 介紹
- 間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCS)
- 在小動(dòng)物中使用間充質(zhì)干細(xì)胞療法治療急性腎損傷
- 在人類(lèi)中使用間充質(zhì)干細(xì)胞療法治療急性腎損傷
- 結(jié)論
介紹
在當(dāng)前的審查中，我們將解決間充質(zhì)干細(xì)胞療法 (MSC) 的挑戰(zhàn)，因?yàn)檫@些細(xì)胞已經(jīng)在人體臨床研究中進(jìn)行了測(cè)試。
間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCS)
MSC也稱為基質(zhì)干細(xì)胞，是一種多樣化的細(xì)胞群，對(duì)不同器官和組織具有廣泛的潛在治療應(yīng)用。MSC 可以來(lái)源于許多組織來(lái)源，與其可能普遍存在的分布一致。
這些細(xì)胞的特征在于克隆形成、自我更新、不同譜系的分化以及具有某些損傷的器官的再生。國(guó)際細(xì)胞治療學(xué)會(huì)提出了一系列定義人類(lèi)間充質(zhì)干細(xì)胞（H-MSCs）的標(biāo)準(zhǔn)，即：
（1）在標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)條件下對(duì)塑料的粘附性；
(2)在CD34、CD45、HLA-DR、CD14或CD11b、CD79a或CD19不存在的情況下表達(dá)CD73、CD90、CD105表面分子；
(3) 成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和成軟骨細(xì)胞的體外分化能力。這些標(biāo)準(zhǔn)的建立是為了標(biāo)準(zhǔn)化從人類(lèi)中分離 MSCs，但可能不適用于其他哺乳動(dòng)物。
在小動(dòng)物中使用間充質(zhì)干細(xì)胞療法治療急性腎損傷
在圖1，我們描述了從不同部位提取的MSCs在臨床前急性嚙齒動(dòng)物模型中的主要作用，包括通過(guò)腎蒂鉗夾的IRAKI、化療AKI（順鉑）和腎移植本身。
盡管有證據(jù)表明MSCs細(xì)胞療法有助于改善AKI，但為了成功建立這種療法，還需要克服一些挑戰(zhàn)，例如確定最佳給藥途徑、每次給藥的細(xì)胞數(shù)量以及注射，MSCs遷移到急性和慢性腎損傷的最佳策略，了解MSCs與其他組織細(xì)胞之間的相互作用，并確定MSCs的不良反應(yīng)（體內(nèi)分化差和腫瘤形成）。
評(píng)估MSCs在小動(dòng)物慢性和急性腎損傷模型中的治療效果的薈萃分析研究表明，不同給藥方式（動(dòng)脈、靜脈或腎臟）對(duì)腎臟再生有益。然而，有人認(rèn)為動(dòng)脈途徑比靜脈途徑更有效地使腎臟再生。靜脈內(nèi)，細(xì)胞數(shù)量、多次注射和細(xì)胞大小會(huì)增加肺部滯留的機(jī)會(huì)。雖然局部實(shí)質(zhì)內(nèi)給藥對(duì)腎臟修復(fù)也有有益作用，但這種途徑在臨床應(yīng)用中不太實(shí)用，特別是因?yàn)槟I臟疾病是彌漫性的。
可能對(duì)MSCs的治療潛力產(chǎn)生不利影響的一個(gè)關(guān)鍵方面是損傷部位的炎癥環(huán)境，因?yàn)樗赡苤苯佑绊戇@些細(xì)胞的存活和并入受傷組織。因此，M2巨噬細(xì)胞衍生的抗炎細(xì)胞因子（IL-10、TGF-?1、TGF-?3和VEGF）有利于MSC的生長(zhǎng)，而M1巨噬細(xì)胞衍生的促炎細(xì)胞因子（IL-1?、IL ?6、TNF-α和IFN-ψ)在體外抑制MSCs的生長(zhǎng)。這一觀察結(jié)果表明，MSC注射的時(shí)機(jī)對(duì)于組織修復(fù)的成功至關(guān)重要。
然而，仍然需要對(duì)腎臟模型進(jìn)行進(jìn)一步研究，以評(píng)估這種從免疫特權(quán)到 MSC 免疫原性狀態(tài)轉(zhuǎn)變的范例。
在人類(lèi)中使用間充質(zhì)干細(xì)胞療法治療急性腎損傷
全球注冊(cè)臨床試驗(yàn)的數(shù)量和提交給美國(guó)食品和藥物管理局 (FDA) 的研究性新藥 (IND) 申請(qǐng)最近有所增加，供體和組織來(lái)源以及治療目的的多樣性也有所增加，盡管存在相當(dāng)大的異質(zhì)性協(xié)議。
大多數(shù)MSC試驗(yàn)包括發(fā)生在美國(guó)、歐洲和中國(guó)的同種異體細(xì)胞：僅第1期 (26%)、第1/2期 (40.6%)、僅第2期 (22.5%)、第2/3期 (3.8%)、第3階段 (6.7%) 和第4階段 (0.3%)。2019年，報(bào)告了887項(xiàng)H-MSC研究，其中5%僅針對(duì)腎臟疾病，包括AKI、DKD（糖尿病腎?。?、腎移植和腎炎等。
基于MSC的治療的另一個(gè)關(guān)鍵方面是從患有慢性疾?。ɡ鏒M）的個(gè)體中分離MSC，用于自體移植。因此，與從非糖尿病個(gè)體獲得的AT-MSC相比，從糖尿病供體獲得的AT-MSC表現(xiàn)出更高水平的細(xì)胞衰老和細(xì)胞凋亡，以及成骨和軟骨分化能力降低。
同樣，接受同種異體UC-MSC (1×106/kg) 治療的2型糖尿病患者，通過(guò)靜脈注射，隨后進(jìn)行胰腺內(nèi)血管內(nèi)注射，在12個(gè)月的隨訪后顯示葡萄糖和糖化血紅蛋白水平降低，以及全身炎癥標(biāo)志物（IL-1?和IL-6）和T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（CD3和CD4）。C肽水平也有所改善，胰島素需求減少了約30%。因此，基于使用MSCs的同種異體移植與自體移植需要在DKD的情況下進(jìn)一步研究。
另一方面，在缺血性心肌病患者中，同種異體和自體BM-MSC同樣安全有效。
在表1和2，我們描述了AKI場(chǎng)景中人類(lèi)MSCs的主要研究和腎移植后，分別在表2，我們描述了評(píng)估移植初期和后期安全性和有效性的兩項(xiàng)研究。
目前，有十多項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床研究涉及大量接受腎移植的患者，這意味著超過(guò)一千人。我們重點(diǎn)介紹了一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床研究，其中包括在第6周和第7周接受腎移植和注射兩劑自體MSCs的個(gè)體，以及阿侖單抗誘導(dǎo)后使用依維莫司維持治療并從第8周起停用他克莫司。
| dy | Stage | Type of AKI | Number of patients | Type of MSCs | Site of extraction of the MSCs /Route of administration | Dose (cells per kg of weight x 106) / number of doses | Time of infusion of MSCs | Main findings |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Togel et al., 2012 | I | Ischemia after cardiac surgery | 15, separated in low (n=5), intermediate (n=5), and high (n=5) doses | Allogenic | Bone marrow /Intra-aortic (suprarenal) | Evaluation of scaled doses (quantity?) /Single dose | During surgery | –Administration of MSCs is safe–Reduction of AKI to 0% (versus 20%)–Reduction in 40% of the time of hospitalization and hospital readmission rates |
| Swaminathan et al., 2018 | II | Ischemia after cardiac surgery | 156, 27 centers: –67: MSCs–68: controls | Allogenic | AC607 MSCs (Allocure) – Bone marrow /Intra-aortic (suprarenal) | 2.0 /Single dose | 48h after AKI (preoperative creatinine: 1.3±0.6 mg/dl; pre-treatment creatinine 2.1±0.7 mg/dl) | –Administration of MSCs is safe–No difference in the number of days for recovery from AKI–No difference in mortality after 30 days |
| Study | Induction therapy | Maintenance therapy | Number of patients/type of donor | Type of MSCs | Site of extraction of the MSCs /Route of administration | Dose (cells per kg of weight x 106) / number of doses | Time of infusion of MSCs | Main findings |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Perico et al. (2011) | rATG (0.5 mg/kg/day, days 0-6; Basiliximab (20 mg, days 0 and 4); steroids (days 0-7) | CSA, MMF | 2 / LRD | Autologous | Bone marrow / Intravenous | 1.7-2.0 / single dose | Day 7 | –↑ Tregs/Memory CD8 lymphocytes ratio–Pulse with MP in the third week (↑ creat)–Absence of DSA class I and class II |
| Tan et al. (2012) | Basiliximab (20 mg, days 0 and 4) only in the control group | ICN, MMF, steroids: | 159 / LRD: –53: standard CNI group–53: standard CNI group + MSCs–53: 80% CNI group + MSCs | Autologous | Bone marrow / Intravenous | 1.0 – 2.0 | Days 0 and 14 | –↓ acute rejection in 6 months (~ 7% versus 21.6%)–↓ viral infection (~ 9% versus 29%)–no difference in eGFR in 12 months |
| Perico et al. (2013) | rATG (0.5 mg/kg/day, days 0-6; steroids (days 0-7) | CSA, MMF | 2 / LRD | Autologous | Bone marrow / Intravenous | 2.0 /single dose | Day 1 | –↑ Tregs/Memory CD8 lymphocytes ratio–Acute cellular rejection in 1 patient |
| Reinders et al. (2013) | Basiliximab (20 mg, days 0 and 4) | CNI, MMF, steroids | 6 / LRD | Autologous | Bone marrow / Intravenous | 1-2 /2 doses with a 1-week interval | 6-10 months: SCR with 4 weeks or SCR and/or IF/TA with 6-10 months in renal biopsy | –improvement of tubulate in the absence of IF/TA–5/6 patients: reduction of specific lymphocyte proliferation to the in vitro donor |
| Peng et al. (2013) | Cyclophosphamide 200 mg/day for 3 days and MP for 3 days (750 mg/250 mg and 250 mg/day) | TAC, MMF, steroids | 12 / LRD (6 controls and 6 with 50% TAC and MSCs) | Allogeneic | Bone marrow / Intravenous | 5.0 via the renal artery and 2.0 intravenously / 2 doses | Renal artery on the day of the transplant and intravenous after 1 month | –no difference in acute rejection and in eGFR after 12 months–MSCs group: higher levels of B-lymphocytes after 3 months–Absence of chimerism after 3 months |
| Reinders et al. (2015) Stage Ib; Neptune Study | Basiliximab (20 mg, days 0 and 4) | CNI, MMF, steroids | 10 / LRD | Allogeneic | Bone marrow / Intravenous | 2.5 2 doses(1-week interval) | 25 and 26 weeks | –Ongoing study–Primary outcomes: acute rejection confirmed by biopsy and renal graft loss–Secondary outcomes: fibrosis, DSA, immunological tests, eGFR, opportunistic infections |
| Mudrabettu et al. (2015) | rATG (1 mg/kg) for 3 consecutive days | TAC, MMF, steroids | 4/ LRD and LUD | Autologous | Bone marrow / Intravenous | 0.21-2.4/ 2 doses | 1 day before transplantation and 1 month after transplantation | –No early or late dysfunction of renal graft–Absence of viral infection–↑ Tregs–↓ proliferation of CD4 lymphocytes |
| Pan et al. (2016) | Cyclophosphamide 200 mg/day for 3 days and MP for 3 days (750 mg/250 mg and 250 mg/day) | TAC, MMF, steroids | 32 (16 controls and 16 treated with 50% TAC and MSCs) / LRD | Allogeneic | Bone marrow/ Renal artery and intravenous | 5.0 via renal artery and 2.0 intravenously / 2 doses | Renal artery on the day of the transplant and intravenous after 1 month | –No difference in acute rejection, renal graft survival, serum creatinine, and eGFR–Absence of changes in responses to donor alloantigens in vitro–Immunophenotyping comparable of subpopulations of T lymphocytes |
| Sun et al. (2018) | rATG (50 mg/day, for 3 consecutive days) | CNI, MMF, steroids | 42 (21 controls and 21 treated with and MSCs) / DD | Allogeneic | Umbilical cord/ Intravenous + Renal artery | 2.0 Intravenously and 5.0 via renal artery / single doses on each route | Intravenous: 30 minutes before the renal transplantation/ Renal artery at the time of transplantation | –No difference in delayed renal graft function, acute rejection, eGFR, patient and renal graft survival after 12 months |
| Vanikar et al. (2018) | Protocol for induction of tolerance: non-myeloablative therapy with Bortezomib, MP, rATG, and Rituximab | No conventional immunosuppression | 10 / LRD | Allogeneic | Hematopoietic cells of the bone marrow and adipose tissue /Intraportal | 0.22 ±0.16 of CD34+ cells from bone marrow mixed with 0.19 ±0.09 of MSCs of adipose tissue | 14 days before the transplant | –Acute cellular rejection: 3 patients (155 days, 33.4 months and 1.4 year)–Patient survival: 100% (2 years), 90% (3 years), and 80% (6 years): n= 1 pneumonia; n =1 sudden death and chronic graft dysfunction–Renal graft survival censored to death in 6 years: 90% (n=1 loss due to IF/TA)–2 patients with DSA, but without graft dysfunction–5 with conventional immunosuppression and 2 with mycophenolate–Serum creatine: 1.44± 0.41 mg/dl after 6 years |
| Erpicum et al. (2019) | Basiliximab (20 mg, days 0 and 4) | TAC, MMF and steroids (39% discontinued) | 20 (10 controls and 10 treated with MSCs) /DF | Allogeneic | Bone marrow / Intravenous | mean 2.4 (2.0-2.6) / single dose | 3 ± 2 days after the transplant (2-5 days variation) | –1 patient with acute myocardial infarction 3 hours after infusion of MSCs–↑ Tregs in 30 days, but no difference after 1 year–No difference in proliferation of B lymphocytes–No difference in acute rejection and opportunistic infections – No difference in eGFR after 1 year–4 patients developed antibodies anti-MSCs (only 1 with MFI > 1,500) |
結(jié)論
間充質(zhì)干細(xì)胞療法通過(guò)多種機(jī)制在AKI的臨床前研究中發(fā)揮作用，例如抗炎、抗細(xì)胞凋亡、氧化抗應(yīng)激、抗纖維化、免疫調(diào)節(jié)和促血管生成。這些好處也可以解釋該療法對(duì)人類(lèi)的許多積極影響。
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