自閉癥的干細(xì)胞療法是一個正在進(jìn)行的研究課題，并且被醫(yī)學(xué)界認(rèn)為是實驗性的。家長可以找到宣傳自閉癥干細(xì)胞治療的收費診所，但這些診所大多數(shù)都是在未經(jīng)FDA批準(zhǔn)的情況下運營的，而且每個診所都宣傳自己的方法，這給家長帶來了很多困惑，不知道如何比較他們的治療方法選項。

本文的目的是清楚地解釋使用臍帶血單核細(xì)胞（CB-MNC）或臍帶組織間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（UC-MSC）、神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）治療自閉癥的干細(xì)胞療法的特點。我們無意排斥其他類型的自閉癥干細(xì)胞療法，但CB-MNC和UC-MSC、NSCs是父母最有可能嘗試的干細(xì)胞療法類型，因此我們希望重點關(guān)注并深入解釋它們。由于這是一個復(fù)雜的主題，因此解釋很長，但它分為幾個部分，以便讀者可以跳過。

干細(xì)胞治療腦部疾病是如何開始的？

使用干細(xì)胞療法治療自閉癥的想法始于腦癱的干細(xì)胞療法，而腦癱的干細(xì)胞療法又始于代謝性疾病的干細(xì)胞移植。

1995年至2007年間，杜克大學(xué)的團(tuán)隊與醫(yī)學(xué)博士Joanne Kurtzberg合作，為患有罕見代謝疾病的兒童進(jìn)行了100多次臍帶血移植。如果不及時治療，這些疾病會導(dǎo)致認(rèn)知和身體損傷，并最終導(dǎo)致死亡。發(fā)表的結(jié)果是一項突破¹：臍帶血移植可以挽救這些患者的生命。他們的認(rèn)知功能不僅不再下降，而且實際上有所改善。

代謝性疾病患者認(rèn)知能力的改善引發(fā)了這樣的假設(shè)：類似的治療可能有助于患有腦癱和自閉癥等神經(jīng)發(fā)育障礙的兒童。該治療方法包括靜脈輸注臍帶血單核細(xì)胞（MNC），這是包含干細(xì)胞的血液成分。一個重要的區(qū)別是，患有代謝性疾病的兒童在臍帶血移植前接受了化療，干細(xì)胞終生植入，而在治療神經(jīng)發(fā)育障礙時，兒童不接受任何化療，干細(xì)胞也不會植入。孩子們確實接受了苯海拉明預(yù)處理，以防止對儲存細(xì)胞的化學(xué)物質(zhì)產(chǎn)生過敏反應(yīng)。

從2005年開始，杜克大學(xué)開展了一系列研究，為腦癱兒童提供臍帶血MNC，最初是給孩子們自己的（自體）臍帶血，后來又使用兄弟姐妹的臍帶血。其他研究人員也開展了利用臍帶血或其他類型干細(xì)胞進(jìn)行干細(xì)胞療法治療腦癱的臨床試驗。這項研究仍在進(jìn)行中，但已發(fā)表的幾篇論文表明，與對照組相比，干細(xì)胞療法治療腦癱的治療組有顯著改善^2-6。

什么是自閉癥？

干細(xì)胞療法治療腦癱的成功啟發(fā)了干細(xì)胞療法治療更常見的自閉癥。盡管它們都是神經(jīng)發(fā)育障礙，但腦癱和自閉癥之間存在重要區(qū)別。

腦癱是由出生時的腦部損傷引起的，例如腦部出血或缺氧可能引發(fā)腦癱。腦癱的發(fā)生率約為千分之二，但早產(chǎn)兒的發(fā)病率是其十倍^7,8?？傮w而言，大約每323名小學(xué)生中就有1名患有腦癱 (CDC)。通常腦癱是在嬰兒出生第一年被診斷出來的，此時嬰兒的運動技能落后于正常的發(fā)育里程碑。

自閉癥譜系障礙 (ASD) 通常要到孩子幾歲時才被診斷出來，原因是語言和社交技能方面存在困難，以及行為僵化或重復(fù)。在發(fā)達(dá)國家，患有自閉癥的兒童比例一直在上升；十年間，美國自閉癥患病率已從每125名兒童中就有1人上升到最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)為每59名兒童中就有1人 (CDC) ⁹。我們正處于這樣一個階段：每個有小孩的人都認(rèn)識一個有自閉癥孩子的人。

眾所周知，自閉癥譜系障礙具有多種危險因素和發(fā)展路徑，因此神經(jīng)學(xué)家將其稱為“異質(zhì)”障礙。對于一些兒童來說，自閉癥有遺傳因素：超過1000個候選基因與自閉癥有關(guān)，已知自閉癥在某些家庭中存在，雙胞胎和兄弟姐妹更有可能同時患有自閉癥^10-12。

多種環(huán)境風(fēng)險因素也與自閉癥有關(guān)，包括父母年齡、懷孕期間的孕產(chǎn)婦健康、幼兒時期的重金屬暴露等等^13,14。盡管“疫苗導(dǎo)致自閉癥”的理論已被徹底推翻¹⁵，但我們確實知道患有自閉癥的兒童更有可能出現(xiàn)免疫系統(tǒng)活動增強(qiáng)^16,17和大腦神經(jīng)炎癥^18,19。這個社區(qū)有一種說法，“如果你遇到了一個自閉癥患者，那么你就遇到了一個自閉癥患者”，因為沒有兩個病例是相同的²⁰。

針對自閉癥有哪些干細(xì)胞研究？

自閉癥是干細(xì)胞治療的良好候選者，因為有證據(jù)表明，靜脈注射某些類型的干細(xì)胞可以改善免疫系統(tǒng)的整體調(diào)節(jié)和大腦中的神經(jīng)連接^21-23。然而，自閉癥的臨床試驗落后于腦癱的研究。

2011年至2023年間，全球開展了70項針對腦癱及密切相關(guān)疾病的干細(xì)胞臨床試驗，而針對自閉癥的干細(xì)胞臨床試驗僅有15項^24-27。

杜克大學(xué)Kurtzberg博士的團(tuán)隊于2014年啟動了他們的第一個自閉癥臨床試驗，用自己的臍帶血治療兒童 ( NCT02176317 )。盡管該研究沒有對照組，但已發(fā)表的結(jié)果顯示 Vineland 適應(yīng)行為量表 (VABS) 以及臨床醫(yī)生測量的量表有顯著改善²²。對于非語言智商在70或以上的兒童來說，改善要好得多。

加利福尼亞州薩特健康中心 ( NCT01638819 ) 進(jìn)行的一項類似研究，使用較低的細(xì)胞劑量，沒有發(fā)現(xiàn)顯著的改善²³。

從那時起，杜克大學(xué)和巴拿馬干細(xì)胞研究所都完成了用不同來源的細(xì)胞（來自臍帶組織的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（MSC））治療自閉癥的臨床試驗（詳細(xì)描述如下）。巴拿馬試驗于2015年進(jìn)行，結(jié)果于2019年6月發(fā)布⁴¹，而杜克試驗于2017年進(jìn)行，數(shù)據(jù)仍在準(zhǔn)備中。下表是迄今為止針對自閉癥的干細(xì)胞臨床試驗的總結(jié)，僅限于北美的試驗以及使用臍帶血MNC（縮寫CB-MNC）或臍帶組織MSC（縮寫 UC-MSC）的試驗。

為什么用間充質(zhì)干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞 (MSC) 治療自閉癥？

根據(jù)實驗室研究和其他疾病的臨床試驗，MSC是用于治療自身免疫性疾病和炎癥的主要細(xì)胞類型^28-30。

臨床試驗中MSC的主要來源是骨髓、脂肪組織和臍帶組織^24,27。 不管怎么說，間充質(zhì)干細(xì)胞是再生醫(yī)學(xué)中最受歡迎的細(xì)胞類型，因為除了它們治療任何類型炎癥的潛力之外，它們還被認(rèn)為具有“免疫特權(quán)” ^28-30。

具有免疫特權(quán)意味著這些細(xì)胞不會觸發(fā)患者的免疫系統(tǒng)將它們識別為外來細(xì)胞。當(dāng)來自捐贈者的間充質(zhì)干細(xì)胞被給予患者時，不需要進(jìn)行捐贈者-患者匹配測試。這具有巨大的實際優(yōu)勢，診所可以從無關(guān)的捐贈者那里獲得MSC，并用它們來治療所有患者。

MSC的最新免疫學(xué)研究表明，它們并不是100%的免疫特權(quán)，事實上，說它們是“免疫逃避”更為準(zhǔn)確³¹。仔細(xì)的測試表明，在接受捐贈者的間充質(zhì)干細(xì)胞后，許多患者確實會產(chǎn)生針對捐贈者的抗體³²。幸運的是，這些抗體的存在水平非常低，不會引起癥狀，而且仍不清楚它們會持續(xù)多久。

總體而言，MSC具有出色的安全記錄，在過去十年中，數(shù)以萬計的患者接受了來自無關(guān)捐贈者的MSC，而沒有經(jīng)歷MSC注射或輸注的移植物抗宿主反應(yīng)^24,27。

CB-MNC與UC-MSC干細(xì)胞治療有何區(qū)別？

迄今為止，尚無證據(jù)表明對于自閉癥患者，臍帶血MNC (CB-MNC) 或臍帶組織MSC (UC-MSC) 哪種干細(xì)胞療法更好。幾年前，中國的一項自閉癥研究報告稱，CB-MNC與UC-MSC結(jié)合使用比單獨使用CB-MNC效果更好²¹。目前，杜克大學(xué)正在進(jìn)行一項臨床試驗 ( NCT03473301 )，測試CB-MNC與UC-MSC的腦癱診斷結(jié)果。這是世界上首次針對任何神經(jīng)系統(tǒng)疾病使用CB-MNC與UC-MSC進(jìn)行再生醫(yī)學(xué)測試，但結(jié)果尚未出來。

在比較兩種細(xì)胞類型的治療方法時，父母應(yīng)該牢記一些實際問題。下表中有一個摘要，以及每個主題的一個段落。

據(jù)我們所知，臍帶血干細(xì)胞需要一些HLA匹配。然而，必要的匹配量仍然存在爭議³³。2018年發(fā)表的一項研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)中風(fēng)患者輸注完全不匹配的臍帶血時，沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)³⁴。因此，再生醫(yī)學(xué)與臍帶血需要多少匹配尚無定論。

CB-MNC的細(xì)胞劑量高于UC-MSC。這部分是因為UC-MSC已被分離和培養(yǎng)以產(chǎn)生更集中的細(xì)胞群，而干細(xì)胞僅是CB-MNC22中的微量成分。這也是因為CB-MNC是血液的天然成分，而UC-MSC并不天然存在于血液中，因此靜脈注射時必須小心³⁵。

父母應(yīng)該意識到的最大區(qū)別是CB-MNC和UC-MSC之間準(zhǔn)備治療所需的處理量截然不同。臍帶血的處理主要包括旋轉(zhuǎn)血液以分離MNC成分，這只需要幾個小時。相比之下，為治療準(zhǔn)備MSC通常需要在實驗室中進(jìn)行幾個階段的細(xì)胞培養(yǎng)，這可能需要一個月才能達(dá)到治療劑量。從字面上可以說，沒有兩個實驗室可以用臍帶組織生產(chǎn)完全相同的MSC產(chǎn)品，因為該過程有很多細(xì)節(jié)，包括如何處理細(xì)胞以及使用了哪些化學(xué)物質(zhì)，這些細(xì)節(jié)在實驗室之間可能有所不同。因此，來自一個實驗室的4000萬個UC-MSC與來自另一個實驗室的4000萬個UC-MSC并不相同。僅舉一個例子，巴拿馬干細(xì)胞研究所培養(yǎng)UC-MSC經(jīng)過5代³⁶，而杜克大學(xué)在2代后停止³⁷。

家長現(xiàn)在可以在哪里獲得自閉癥治療？

在美國境內(nèi)，F(xiàn)DA只允許再生醫(yī)學(xué)療法作為注冊臨床試驗的一部分。您可以通過ClinicalTrials.gov網(wǎng)站查找所有美國試驗，也可以在《臍帶血家長指南》網(wǎng)站上搜索招募臍帶血試驗。

在本文發(fā)表時，整個北美唯一可用于自閉癥的臨床試驗是在杜克大學(xué)進(jìn)行的。杜克大學(xué)正在研究CB-MNC 和UC-MSC的自閉癥治療方法，但所有試驗都很快就滿了。為患有自閉癥的孩子或該孩子的親兄弟姐妹儲存了臍帶血的父母可以報名參加CB-MNC正在進(jìn)行的“擴(kuò)展訪問”治療。父母可能會遇到反對者，他們聲稱“家庭銀行中的大部分臍帶血都是不好的”。

Kurtzberg博士的團(tuán)隊在開始用家庭銀行中儲存的臍帶血治療神經(jīng)發(fā)育障礙時發(fā)表的數(shù)據(jù)證明了這一點38：在考慮進(jìn)行首次再生醫(yī)學(xué)研究的507名患者中，只有13%被排除在外，因為他們臍帶中的細(xì)胞計數(shù)血液單位太低。在接受治療的184名兒童中，只有7%的臍帶血單位被發(fā)現(xiàn)受到細(xì)菌污染。北美的許多家長都會去巴拿馬干細(xì)胞研究所的商業(yè)診所，我們對Neil Riordan博士的采訪中介紹了他們的項目。

巴拿馬干細(xì)胞研究所專門治療來自臍帶組織的間充質(zhì)干細(xì)胞患者，這些臍帶組織是他們在自己的實驗室中生產(chǎn)的。 根據(jù)會議發(fā)言期間公布的數(shù)字，杜克大學(xué)這兩個治療中心每月收治患者的人數(shù)為100人，巴拿馬干細(xì)胞研究所每月收治患者的人數(shù)為200人。

• 隨著再生醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，干細(xì)胞療法在神經(jīng)系統(tǒng)疾病、慢病防治等領(lǐng)域的應(yīng)用前景令人矚目。值得欣慰的是，除了在既往臨床研究及應(yīng)用中，常涉及到的脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞、臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞等類型，神經(jīng)干細(xì)胞等其他來源干細(xì)胞也不斷涌現(xiàn)。雖然目前仍涉及諸多挑戰(zhàn)，但隨著神經(jīng)干細(xì)胞臨床試驗的不斷開展及立法的不斷完善，將為自閉癥領(lǐng)域提供新的方向，未來也將使更多自閉癥患者獲益！如果您也想尋求干細(xì)胞這項新興療法的幫助，可以咨詢杭吉干細(xì)胞科技咨詢部。

神經(jīng)干細(xì)胞治療自閉癥的原理是什么？

神經(jīng)干細(xì)胞是一類具有自我更新和多向分化潛能的細(xì)胞，可以在適當(dāng)條件下分化成多種類型的神經(jīng)細(xì)胞。其治療自閉癥的原理主要包括以下幾個方面：

修復(fù)神經(jīng)回路：自閉癥患者的大腦神經(jīng)回路存在異常，神經(jīng)干細(xì)胞可以通過分化為神經(jīng)元并重新建立正常的連接，促進(jìn)大腦功能的恢復(fù)和改善。

促進(jìn)神經(jīng)發(fā)育：神經(jīng)干細(xì)胞具有促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生成和發(fā)育的能力，可以幫助自閉癥患者的大腦發(fā)育達(dá)到正常水平。

調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)：研究表明，自閉癥患者的免疫系統(tǒng)存在異常，神經(jīng)干細(xì)胞可以通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功能，減輕炎癥反應(yīng)和免疫異常，從而改善自閉癥癥狀。

家長應(yīng)該向提供干細(xì)胞治療自閉癥的機(jī)構(gòu)詢問以下問題：

在美國，任何未經(jīng)注冊臨床試驗而提供自閉癥治療的診所都是違法經(jīng)營的，這引起了人們對醫(yī)生為何愿意冒這種風(fēng)險以及治療質(zhì)量如何的嚴(yán)重?fù)?dān)憂^39,40。對于那些嘗試非官方來源的干細(xì)胞療法治療自閉癥的父母，需要問以下一些問題：

• 詢問輸液人員是否接受過處理輸血不良反應(yīng)的培訓(xùn)。這是一個基本的安全問題。
• 了解您將接受什么類型的“干細(xì)胞”。請參閱上文，我們討論了不同類型的干細(xì)胞是否需要供體-患者匹配，以及患者產(chǎn)生針對供體的抗體的可能性。
• 找出干細(xì)胞的劑量。查看上面的表格，其中顯示了臨床試驗中使用的典型劑量。如果您的孩子接受的劑量明顯低于推薦的試驗劑量，那么可能不足以產(chǎn)生明顯的效果。
• 要求知道提供干細(xì)胞的實驗室的身份。接下來，直接聯(lián)系實驗室并要求查看其產(chǎn)品的獨立第三方測試。
• 如果沒有確認(rèn)您確實獲得了可行的干細(xì)胞，您不應(yīng)該為“干細(xì)胞”支付數(shù)千美元。任何對其產(chǎn)品有信心的實驗室都應(yīng)該毫不猶豫地提供第三方測試報告。
• 詢問細(xì)胞在治療前如何運送到診所并進(jìn)行處理?；罡杉?xì)胞必須保存在低溫條件下，直到它們被交付給患者之前不久。
• 研究有關(guān)擬議療法的獨立信息來源。不要僅僅依賴那些希望您購買其服務(wù)的診所的推薦、視頻和書籍。國際干細(xì)胞研究協(xié)會 (ISSCR)為患者創(chuàng)建了一個網(wǎng)站，提供“問什么”的指導(dǎo)。
• 仔細(xì)閱讀并審查任何合同。許多診所合同都有禁止討論結(jié)果的條款。了解您的權(quán)利并考慮是否有任何條款看起來有敵意。
• 請注意，如果您的孩子現(xiàn)在在營利性診所接受治療，這可能會導(dǎo)致您的孩子失去參加臨床試驗的資格。

注意事項

自閉癥的干細(xì)胞療法仍然是一種正在研究中的實驗性療法。當(dāng)診所向您承諾您會看到收益，和/或聲稱相同的干細(xì)胞療法可以治愈一切時，趕緊跑吧！在真正的醫(yī)學(xué)中，結(jié)果并不能得到保證，也沒有包治百病的方法。

主要參考資料：To learn more about cord blood banking, visit Parent’s Guide to Cord Blood Foundation at https://parentsguidecordblood.org/en/news/everything-parents-should-know-about-stem-cell-therapy-autism.

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