膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)半月板的復(fù)雜退行性撕裂通常使用半月板切除術(shù)進(jìn)行治療。然而，這種手術(shù)增加了骨關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險，而其他旨在修復(fù)半月板的治療方法由于失敗的可能性很高而仍然具有挑戰(zhàn)性。使用滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是一種有吸引力的半月板修復(fù)方法，因為這些細(xì)胞具有高增殖和軟骨形成潛力。
臨床前研究表明從滑膜分離的間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 對半月板修復(fù)具有吸引力，因為滑膜MSC具有高增殖和軟骨形成潛力。在大鼠13 只、兔14只、豬15只和猴子16只切除前半部內(nèi)側(cè)半月板后，關(guān)節(jié)內(nèi)注射滑膜 MSCs可促進(jìn)半月板再生。半月板損傷后膝關(guān)節(jié)滑液中的MSCs數(shù)量增加，滑液中MSCs的特征接近滑液MSCs。表明滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞在半月板自然愈合過程中的生理作用。
我們的臨床前研究表明，移植滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞可促進(jìn)豬無血管區(qū)域延伸縱向撕裂半月板修復(fù)后的愈合。
在本病例報告中，我們描述了內(nèi)側(cè)半月板復(fù)雜退行性撕裂的手術(shù)修復(fù)以及隨后的自體滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療六名半月板損傷的患者。我們評估了2年后的臨床結(jié)果并評估了不良事件的發(fā)生。
結(jié)果：我們招募了具有臨床癥狀的患者，這些癥狀除了由內(nèi)側(cè)半月板的復(fù)雜退行性撕裂引起的疼痛外，還包括不穩(wěn)定感。撕裂的半月板手術(shù)修復(fù)兩周后，自體滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞移植到五名患者的半月板上。2 年后，Lysholm 膝關(guān)節(jié)總分、膝關(guān)節(jié)損傷和骨關(guān)節(jié)炎結(jié)果量表的“疼痛”、“日常生活”、“體育活動”得分和數(shù)值評定量表得分顯著增加。記錄了三個不良事件，即c-反應(yīng)蛋白增加、關(guān)節(jié)積液和膝關(guān)節(jié)局部發(fā)熱，盡管這些可能是由于半月板修復(fù)手術(shù)引起的。
這項首次人體研究證實(shí)，手術(shù)修復(fù)和滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞移植的結(jié)合改善了內(nèi)側(cè)半月板復(fù)雜退行性撕裂患者的臨床癥狀。沒有發(fā)生需要停止治療的不良事件。
干細(xì)胞移植治療半月板損傷的程序如下圖所示
(A) 離心制備自體人血清后的全血。(B) 關(guān)節(jié)鏡下半月板修復(fù)。(C) 用垂體咬骨鉗采集滑膜。(D) 滑膜組織作為 MSC 來源。(E) 電鍍后1天的滑膜 MSC。(F) 電鍍后 14 天的滑膜 MSC。(G) 注射器中的滑膜 MSC 懸浮液。(H) 關(guān)節(jié)鏡移植滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞。(I) 滑膜 MSC 懸浮液放置在修復(fù)后的半月板上。
結(jié)果
臨床評分
由于手術(shù)的侵入性，半月板修復(fù)術(shù)后4周Lysholm膝關(guān)節(jié)總評分下降，然后再次上升，1年時顯著高于治療前，并維持在2年（表2，圖4)。在八個子評分中，“腫脹”和“疼痛”評分在1年和2年時顯著高于治療前；此外，“跛行”和“爬樓梯”評分在2年時明顯更高?！疤弁础?、“日常生活”和“體育和娛樂活動”的KOOS 在2年時顯著增加。一般和其他類別的NRS持續(xù)增加，并且在2年時顯著。所有5名患者的Tegner活動量表評分在治療后均未降低（表3)。3DMRI顯示半月板撕裂在2年時無法區(qū)分（圖 5)。
顯示了24個月隨訪期間的Lysholm膝關(guān)節(jié)評分、KOOS（日常生活）和 NRS。
每個分?jǐn)?shù)的范圍從0到100，分?jǐn)?shù)越低表示癥狀越嚴(yán)重。
半月板撕裂用箭頭表示。插圖中還顯示了3DMR圖像的軸向視圖。
表2：滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞修復(fù)半月板前后的臨床評分。
| 前 | 4w | 6w | 12w | 24w | 1年 | 2年 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Lysholm 膝關(guān)節(jié)評分 | |||||||
| ?全部的 | 55 (44–65) | 37 (33–41)* | 49 (38–60) | 65 (54–76) | 70 (59–81) | 90 (78–103)** | 93 (87–98)** |
| ?一瘸一拐 | 3 (3–3) | 0 (0–0) | 2 (0–3) | 2 (1–4) | 4 (3–5) | 5 (5–5) | 5 (4–5)* |
| ?沃克 | 4 (2–5) | 2 (2–2) | 3 (2–5) | 4 (3–6) | 4 (3–6) | 5 (5–5) | 4 (3–6) |
| ?腫脹 | 4 (1–8) | 0 (0–0) | 0 (0–0) | 4 (–1–9) | 4 (0–9) | 9 (7–11)* | 10 (10–10)* |
| ?蹲著 | 3 (2–4) | 0 (0–0)** | 2 (1–3) | 4 (4–4) | 4 (4–4) | 5 (4–5) | 4 (3–5) |
| ?堵塞 | 11 (8–15) | 15 (15–15) | 15 (15–15) | 12 (9–16) | 13 (11–15) | 14 (12–16) | 15 (15–15) |
| ?不穩(wěn)定 | 16 (9–23) | 11 (6–16) | 13 (7–19) | 21 (15–27) | 20 (15–25) | 25 (25–25) | 25 (25–25) |
| ?疼痛 | 8 (2–14) | 7 (0–14) | 9 (2–16) | 11 (6–16) | 13 (7–19) | 20 (20–20)* | 21 (19–23)* |
| ?樓梯 | 5 (4–7) | 2 (2–2)* | 5 (4–7) | 6 (6–6) | 7 (5–8) | 8 (6–10) | 8 (6–10)* |
| KOOS | |||||||
| ?癥狀 | 55 (36–74) | 40 (25–55) | 48 (31–65) | 60 (40–80) | 69 (51–86) | 83 (71–95) | |
| ?疼痛 | 48 (39–58) | 44 (31–58) | 52 (38–66) | 59 (45–74) | 67 (54–80) | 82 (72–92)* | |
| ?日常生活 | 54 (46–63) | 45 (35–56) | 62 (52–73) | 71 (54–87) | 76 (59–93) | 90 (80–100)** | |
| ?體育和娛樂活動 | 15 (2–28) | 7 (–2–16) | 21 (–1–43) | 33 (10–56) | 50 (23–77) | 64 (41–87)* | |
| ?生活質(zhì)量 | 20 (5–35) | 10 (0–20) | 18 (2–33) | 28 (11–44) | 48 (23–72) | 43 (25–60) | |
| 數(shù)值評定量表 (NRS) | |||||||
| ?一般的 | 26 (0–52) | 26 (15–37) | 29 (14–43) | 37 (30–44) | 44 (29–59) | 63 (52–74)* | |
| ?步行 | 48 (28–68) | 58 (51–65) | 58 (47–69) | 70 (64–76) | 72 (61–83) | 84 (76–92)* | |
| ?休息 | 72 (62–82) | 82 (68–96) | 80 (66–94) | 88 (78–98) | 86 (76–96) | 94 (86–102)* | |
| ?初始運(yùn)動 | 46 (26–66) | 62 (52–72) | 62 (51–73) | 68 (57–79) | 74 (61–87)* | 84 (74–94)* | |
| ?樓梯 | 40 (22–58) | 56 (37–75) | 54 (42–66) | 64 (51–77) | 74 (54–94)* | 78 (67–89)* | |
| ?體育活動 | 18 (–1–37) | 0 (0–0) | 14 (–13–41) | 14 (–13–41) | 30 (–6–66) | 34 (–7–75)* | |
| ?不穩(wěn)定 | 44 (22–66) | 48 (32–64) | 42 (21–63) | 48 (31–65) | 66 (44–88) | 82 (64–100) |
不良事件
沒有導(dǎo)致研究終止的重大不良事件。6名患者共記錄了39次輕度不良事件（包括1名因細(xì)胞增殖問題而取消移植的患者）（表4)。最常報告的不良事件是半月板修復(fù)后的膝蓋疼痛。有3起不良事件不能排除與自體滑膜MSC移植有關(guān)。其中之一是患者1在自體滑膜MSC移植后14天C反應(yīng)蛋白 (CRP) (0.8mg/dL) 增加，盡管在半月板移植后13天已經(jīng)觀察到CRP (0.2 mg/dL) 增加移植后28天CRP恢復(fù)到正常水平。在患者5進(jìn)行自體滑膜MSC移植后14天，有兩個不良事件是膝關(guān)節(jié)積液和局部發(fā)熱，盡管它們可能是由于縫線斷裂導(dǎo)致在MSC移植的同時進(jìn)行了額外的半月板修復(fù)。
結(jié)論：這項首次人體研究證實(shí)，手術(shù)修復(fù)和滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞移植的結(jié)合改善了內(nèi)側(cè)半月板復(fù)雜退行性撕裂患者的臨床癥狀。沒有發(fā)生需要停止治療的不良事件。
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