由于中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 的再生受限，神經(jīng)損傷通常是不可逆的。與其他疾病相比，神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療選擇范圍受到限制。近來，干細(xì)胞療法給許多患者帶來了希望?；诟杉?xì)胞的再生能力，各種干細(xì)胞的移植療法已在基礎(chǔ)研究和臨床前研究中得到檢驗，有些已顯示出巨大的前景。

曾幾何時，神經(jīng)干細(xì)胞?(NSC)?似乎是中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療干預(yù)的最佳選擇；然而，迄今為止，大多數(shù)研究報告的主要治療機(jī)制是營養(yǎng)和免疫調(diào)節(jié)作用，而不是神經(jīng)元替代。之前對NSCs的研究表明，沒有觀察到長期存活和與宿主組織的整合，治療效果可能與旁分泌活動有關(guān)。有了這些證據(jù)，焦點就轉(zhuǎn)向了以旁分泌和免疫調(diào)節(jié)潛力著稱的間充質(zhì)干細(xì)胞?(MSCs)圖1)。

它們很容易從各種來源獲得，例如骨髓、脂肪組織等。間充質(zhì)干細(xì)胞的治療在不同的神經(jīng)系統(tǒng)疾病動物模型中的實驗研究中顯示出有益效果。與此同時，在制定臨床可接受的分娩和監(jiān)測方案方面取得了重大進(jìn)展。

迄今為止，已有105項應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床試驗注冊。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的實驗嘗試

使用間充質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞療法是目前再生醫(yī)學(xué)中發(fā)展最活躍的分支之一。從各種來源獲得MSCs的簡單性及其低免疫原性和免疫調(diào)節(jié)能力意味著它們可以移植到自身和同種異體系統(tǒng)中。此外，MSC?的抗細(xì)胞凋亡、旁分泌和多向分化能力推動了它們目前在治療最常見疾病的轉(zhuǎn)化研究和臨床試驗中的評估，包括涉及CNS結(jié)構(gòu)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如中風(fēng)、阿爾茨海默病?(AD)、肌萎縮性側(cè)索硬化癥?(ALS)、亨廷頓舞蹈病和帕金森病?(HD、PD)、多發(fā)性硬化癥?(MS)?和脊髓損傷，表1)。

間充質(zhì)干細(xì)胞的作用機(jī)制和移植后在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中獲得的結(jié)果總結(jié)

01間充質(zhì)干細(xì)胞治療中風(fēng)

中風(fēng)表現(xiàn)為因腦血液循環(huán)中斷而引起的突發(fā)性神經(jīng)功能缺損。由于發(fā)病機(jī)制，存在缺血性和出血性中風(fēng)。腦血管閉塞是前者的特征，而腦血管的破裂是后者的特征。缺血性中風(fēng)是最常見的腦部疾病。病理上，它由壞死核和周圍半影組成。根據(jù)中風(fēng)部位的不同，可能會出現(xiàn)意識喪失和昏迷、癡呆、視力、感覺、語言障礙、下肢和上肢麻痹、面神經(jīng)麻痹等各種癥狀。

至今尚無有效治療方法。

間充質(zhì)干細(xì)胞似乎為中風(fēng)治療提供了最好的前景。由于其神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)源性潛力以及免疫調(diào)節(jié)功能，MSCs作為亞急性、急性或慢性中風(fēng)的各種動物模型的治療方法得到了廣泛研究。在急性中風(fēng)中，除了神經(jīng)元死亡外，炎癥反應(yīng)被上調(diào)，這會破壞損傷區(qū)域的缺氧組織并啟動細(xì)胞因子級聯(lián)放大受損區(qū)域。MSC的神經(jīng)保護(hù)因子轉(zhuǎn)運(yùn)和免疫調(diào)節(jié)能力可減輕炎癥。此外，MSC可以通過靜脈內(nèi)?(IV)?和動脈內(nèi)?(IA)?途徑或腦內(nèi)?(IC)?注射給藥。MSC輸注后，觀察到腦水腫和病變面積減少。

迄今為止，已有27項應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞治療中風(fēng)的臨床試驗已注冊。

中風(fēng)后MSCs的最初人體研究集中在自體細(xì)胞療法上。第一次臨床試驗于2005年在韓國進(jìn)行。在30名腦梗死患者中，有5名接受了自體間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈輸注。一年的系列評估顯示沒有不良細(xì)胞相關(guān)影響。特別值得注意的是，與未接受間充質(zhì)干細(xì)胞移植的患者相比，卒中發(fā)生后五年內(nèi)的死亡率顯著降低。其他I期研究也證明了靜脈內(nèi)或動脈內(nèi)給予自體間充質(zhì)干細(xì)胞的安全性和可行性，并適度改善恢復(fù)。

最近，一項I/II期研究已經(jīng)發(fā)表，該研究在慢性中風(fēng)患者中輸注?間充質(zhì)干細(xì)胞，以評估該人群的同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療。將從單個人類供體分離的同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞?(BM-MSCs)?靜脈輸注到36名患者中被證明是安全的。一些患者的功能狀態(tài)有所改善。

此外，同種異體、基因修飾的BM-MSCs (SB623) 被植入18名穩(wěn)定的慢性缺血性中風(fēng)患者體內(nèi)。在一項為期2年的I/II期研究中，將 SB623植入皮質(zhì)下中風(fēng)區(qū)域周圍的部位是安全的，并且伴隨著12名患者的神經(jīng)恢復(fù)改善。

02間充質(zhì)干細(xì)胞治療創(chuàng)傷性腦損傷中

創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI) 是最嚴(yán)重的疾病，在年輕人中發(fā)病率很高。它通常由頭部的外部機(jī)械力引起，導(dǎo)致神經(jīng)功能受損甚至死亡。TBI造成的損害可分為兩個階段。早期階段是最初的顱腦的直接影響，導(dǎo)致BBB破壞、腦腫脹和顱內(nèi)出血。

迄今為止，沒有一種單一的治療方法能夠有效降低TBI死亡率或改善患者的功能恢復(fù)。

臨床研究表明，將MSCs直接注入受傷的大腦或IV或IA遞送可減輕TBI引起的動物運(yùn)動和認(rèn)知缺陷。實驗數(shù)據(jù)表明，在TBI大鼠和小鼠中，用MSCs治療可刺激受傷的大腦產(chǎn)生有助于促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)修復(fù)的營養(yǎng)因子。

實驗研究的結(jié)果為MSCs在TBI患者中的臨床應(yīng)用提供了一種有前途的方法。迄今為止，存在相對少量的MSC治療TBI的臨床試驗。在TBI疾病的開顱手術(shù)中將自體BM-MSCs移植到受傷的大腦中沒有顯示出不良反應(yīng)。

同樣，97例TBI亞急性期患者腰椎穿刺自體BM-MSCs被證明是安全有效的。大約40%的患者在MSC移植后表現(xiàn)出神經(jīng)功能改善。

03間充質(zhì)干細(xì)胞治療阿爾茨海默病

AD是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，表現(xiàn)為進(jìn)行性癡呆，導(dǎo)致記憶力減退和認(rèn)知障礙。AD疾病中大腦的組織病理學(xué)圖片顯示淀粉樣蛋白β?(Aβ)?斑塊的積累和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成，導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)元丟失。還確定神經(jīng)炎癥在AD中起重要作用。Aβ的慢性積累會激活小膠質(zhì)細(xì)胞，從而加速神經(jīng)元丟失和認(rèn)知能力下降。

在所有治療方法中，間充質(zhì)干細(xì)胞的治療已準(zhǔn)備好應(yīng)用于AD的模式。已經(jīng)進(jìn)行了AD、IV、IC和腦室內(nèi)?(INVE)?輸注MSC的動物模型的實驗研究。

臨床前研究表明，輸注間充質(zhì)干細(xì)胞可改善阿爾茨海默病接受者的認(rèn)知障礙。

基于在Aβ治療的動物中使用MSCs的實驗結(jié)果，已經(jīng)注冊了許多針對AD患者的臨床試驗。

2011年在韓國首爾進(jìn)行的第一個I期臨床試驗中，9名輕度/中度AD誘發(fā)的癡呆患者接受了同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞的立體定向腦輸注?(?NCT01547689?)。

MSCs的管理被證明是一種可行且耐受性良好的方法。隨后在韓國進(jìn)行的同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞移植到AD患者海馬體的I/II期臨床試驗也被報道是安全的。在18-24個月的隨訪期間，沒有患者出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥（NCT01696591和NCT02054208)。

2015年，美國食品和藥物管理局?(FDA)?接受了美國?(US)?的第一個間充質(zhì)干細(xì)胞治療阿爾茨海默癥的II期試驗。這項多中心、安慰劑對照研究在加利福尼亞州開展，招募了40名阿爾茨海默氏癡呆患者，并應(yīng)用了美國國立衛(wèi)生研究院?(NIH)?認(rèn)知量表評估活動?(?NCT02833792?)。

大量研究表明，AD患者使用不同的藥物進(jìn)行治療只能緩解癥狀，而不能治愈疾病。

04間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病

在大腦黑質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元的進(jìn)行性退化導(dǎo)致 PD 的發(fā)展。該病的主要癥狀包括靜息性震顫、肌肉僵硬、運(yùn)動遲緩、姿勢問題以及控制精確運(yùn)動的能力受限。此外，還有認(rèn)知功能、睡眠和嗅覺障礙的損害。

在PD模型的動物中，MSCs的給藥主要是腦內(nèi)給藥，但也嘗試了靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)和鼻內(nèi)給藥。在研究中，MSCs移植已被證明可以改善由PD引起的受損運(yùn)動功能。在大鼠PD疾病中全身輸注人MSCs減少了行為測試中測量的不協(xié)調(diào)的肢體運(yùn)動。

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在PD的臨床試驗中，已經(jīng)進(jìn)行了MSC的立體定向注射到大腦或全身和鼻內(nèi)輸注。將自體BM-MSCs注射到7名PD患者的腦室下區(qū)似乎是安全且耐受性良好的，在一些患者中觀察到持久的運(yùn)動功能改善。

同種異體BM-MSCs或脂肪組織間充質(zhì)干細(xì)胞移植到特發(fā)性PD患者中，通過統(tǒng)一的PD評定量表測量，可誘導(dǎo)殘疾的有利變化。他們表現(xiàn)出面部表情和步態(tài)的改善。此外，通過MRI可視化黑質(zhì)和紋狀體之間的功能連接。

05間充質(zhì)干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥

ALS是一種病因不明的疾病，通常在癥狀發(fā)作后三到五年內(nèi)散發(fā)并迅速致命。在ALS期間，大腦和脊髓中上下運(yùn)動神經(jīng)元的進(jìn)行性退化會導(dǎo)致肌肉無力和呼吸衰竭。

在ALS的實驗?zāi)Ｐ椭校琈SCs的管理被證明可以減輕疾病癥狀。在間充質(zhì)干細(xì)胞移植后的ALS疾病中觀察到神經(jīng)保護(hù)、刺激神經(jīng)組織再生和延長壽命。

在接受MSCs治療的ALS患者中進(jìn)行的臨床研究表明，與實驗動物一樣，患者的疾病進(jìn)展有所減緩。

2023年干細(xì)胞治療漸凍癥（所有你需要知道的）

最新的病例對照研究涉及67名接受沃頓氏膠質(zhì)干細(xì)胞?(WJ-MSCs)?治療的ALS患者。所有患者均接受了沃頓膠?(WJ)-MSC的3次IT輸注。在整個研究人群中，31%的患者觀察到疾病進(jìn)展減緩。對?WJ-MSC治療的早期反應(yīng)預(yù)測了ALS患者的結(jié)果并延長了生存期。

06間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷

機(jī)械性意外脊髓損傷 (SCI) 會導(dǎo)致神經(jīng)運(yùn)動和感覺道中斷，導(dǎo)致永久性殘疾，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

脊髓損傷后出現(xiàn)的主要病理變化包括軸突和血管的破壞。盡管如此，繼發(fā)性變化包括局部離子濃度紊亂、血壓調(diào)節(jié)喪失、脊髓血流減少、血腦屏障破壞、細(xì)胞激活免疫反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和興奮性毒性導(dǎo)致患者病情惡化并損害再生過程。干細(xì)胞移植治療是抑制這些過程的潛在治療方式。增加血管生成，少突膠質(zhì)細(xì)胞增殖，軸突再生和再髓鞘形成，減少纖維化，MSC移植后觀察傷后病變情況。

最近，梅奧診所正在進(jìn)行一項多學(xué)科I期臨床試驗，該試驗在SCI患者中鞘內(nèi)注射脂肪組織來源的MSC。該試驗的第一份報告顯示，一名患者在間充質(zhì)干細(xì)胞移植后3、6、12和18個月觀察到療效的臨床跡象，表明宿主的狀態(tài)得到改善而不是穩(wěn)定。

07間充質(zhì)干細(xì)胞治療亨廷頓病

在亨廷頓病期間，腦神經(jīng)元死亡，特別是位于紋狀體結(jié)構(gòu)內(nèi)的神經(jīng)元，例如尾狀核和殼，分泌γ-氨基丁酸。這種疾病的癥狀通常出現(xiàn)在30-40歲左右，并且與運(yùn)動功能、行為和認(rèn)知能力受損有關(guān)。

目前，還沒有減緩亨廷頓病進(jìn)展的有效治療方法。在HD動物模型中報道了MSCs的治療效果。對于迄今為止在HD中進(jìn)行的大多數(shù)?MSC移植研究，外源細(xì)胞是通過腦內(nèi)給藥的。用BM-MSC治療的HD小鼠表現(xiàn)出運(yùn)動缺陷減少和空間記憶改善。移植的BM-MSC刺激了內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞增殖，這可能是通過誘導(dǎo)HD小鼠紋狀體BDNF水平增加的營養(yǎng)支持。用過表達(dá)BDNF或NGF因子的基因工程MSCs治療的HD小鼠顯示紋狀體區(qū)域的凋亡細(xì)胞減少，腦萎縮減少。

08間充質(zhì)干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥

MS是CNS的炎癥和脫髓鞘自身免疫性疾病。該病的病理生理學(xué)與體內(nèi)自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞的形成有關(guān)。

MS患者的臨床表現(xiàn)在很大程度上取決于病變的位置。但通常有輕癱、視力障礙、感覺、言語、平衡、協(xié)調(diào)障礙。

最近，在靈長類動物MS模型中進(jìn)行了間充質(zhì)干細(xì)胞治療。鞘內(nèi)輸注MSCs可延緩EAE猴子的神經(jīng)功能障礙和神經(jīng)元脫髓鞘。

臨床研究證明，IT或IVMSC移植的過程是可行的、安全的和可耐受的。一些患者顯示出臨床穩(wěn)定的跡象或通過擴(kuò)展的殘疾狀態(tài)量表衡量的改善。

在瑞典對7名MS患者進(jìn)行了I期臨床研究。IV注射在臨床緩解期間移植的自體BM-MSCs穩(wěn)定了86%的MS患者的殘疾狀態(tài)。輸注后一周內(nèi)檢測到的外周血中調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞比例增加表明MSCs在?MS患者中具有免疫耐受作用。已提出對MSC治療的MS患者的主要結(jié)果進(jìn)行分析，以使用MRI探索組織的微觀完整性。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的途徑方法有哪些

移植干細(xì)胞的給藥方法對其在體內(nèi)的位置、給定組織內(nèi)的生物分布以及它們在受影響區(qū)域的定植效率有重大影響。在CNS結(jié)構(gòu)受損的情況下，最常用的細(xì)胞給藥途徑包括局部和全身移植以及相對較新的鼻腔細(xì)胞移植技術(shù)（表3)。

干細(xì)胞移植治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的途徑分別有，腦內(nèi)、鞘內(nèi)、靜脈、動脈內(nèi)、鼻內(nèi)。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病影響范圍大小

移植的MSCs對神經(jīng)系統(tǒng)疾病影響大小的定性分層范圍為：1) 無改善，2) 未知，3) 癥狀緩解，4) 顯著改善，以及5) 完全康復(fù)

總結(jié)與結(jié)論

總之，使用動物模型進(jìn)行的實驗研究和間充質(zhì)干細(xì)胞移植在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的首次臨床試驗表明，這些細(xì)胞具有積極的治療作用。他們的移植是安全的，似乎不會引起不良副作用。

多個臨床試驗數(shù)據(jù)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞移植后能夠改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病進(jìn)展，患者總體狀況得到改善;與傳統(tǒng)藥物治療相比，同時接受干細(xì)胞移植的病人擁有更好的效果。隨著研究的進(jìn)展，干細(xì)胞將為神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者帶來康復(fù)的希望。

參考資料：Andrzejewska A, Dabrowska S, Lukomska B, Janowski M. Mesenchymal Stem Cells for Neurological Disorders. Adv Sci (Weinh). 2021 Feb 24;8(7):2002944. doi: 10.1002/advs.202002944. PMID: 33854883; PMCID: PMC8024997.

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