• 開發(fā)新藥： 與上述相同種類的細胞可用于尋找和測試新藥。

• 替換丟失的細胞： 在未來，科學家們希望能夠使用干細胞培育出新的、健康的MSNs，這些MSNs可以移植到患者體內(nèi)以替換被疾病破壞的細胞。

目前治療亨廷頓病的研究

了解亨廷頓病和藥物發(fā)現(xiàn)

如上所述，亨廷頓基因包含一個稱為“CAG 重復序列”的DNA片段——由三個單位（C、A和G）組成的DNA 片段，它們以相同的順序出現(xiàn)多次。健康基因包含少于35個CAG重復，但HD患者有一個包含太多CAG重復的突變版本。CAG序列的這些額外拷貝構(gòu)成了一種有缺陷的、有毒的亨廷頓蛋白。CAG重復次數(shù)越高，Huntingtin 的毒性越大，疾病癥狀出現(xiàn)的時間也越早。

研究突變亨廷頓蛋白的科學家們提出了這樣一個問題——這種蛋白質(zhì)的變化如何對MSN造成損害？不幸的是，亨廷頓蛋白與許多其他蛋白質(zhì)相互作用并影響我們細胞中的多個過程，因此它究竟如何促進疾病進展仍然未知。為了研究這個問題，科學家們使用了疾病模型：設計用于在實驗室中代表HD的系統(tǒng)，以便可以在患者體外進行研究。干細胞被用于開發(fā)這些模型來研究疾病及其進展。

例如，誘導性多能 (iPS) 細胞可以由HD患者的肌肉或皮膚制成。然后可以在實驗室中將它們的數(shù)量擴大許多倍，然后再進行處理以說服它們發(fā)育成神經(jīng)元。來自六個美??國實驗室和兩個歐洲實驗室的HD研究人員組成的聯(lián)盟實現(xiàn)了這一目標，并且這項工作由加利福尼亞的一個實驗室獨立驗證。以這種方式獲得的iPS細胞與受HD影響的人具有相同的遺傳密碼，并且是由具有不同數(shù)量的CAG重復的人制成的。當這些不同的 iPS細胞被用于制造MSN時，具有較長CAG重復的神經(jīng)元更容易受到不同壓力的影響，并表現(xiàn)出患者體內(nèi)發(fā)生的疾病的許多特征。研究人員希望這些iPS細胞系統(tǒng)現(xiàn)在可以幫助他們揭示HD的確切工作原理。  

也可以使用這些細胞模型來篩選可能具有治療應用的藥物。今天的技術提供了機械系統(tǒng)，使研究人員能夠在相對較短的時間內(nèi)測試數(shù)百萬種化合物，看看它們是否會對細胞產(chǎn)生有用的影響。這些系統(tǒng)是藥物發(fā)現(xiàn)的寶貴工具，但它們需要大量正確類型的細胞（例如神經(jīng)元），這些細胞必須具有正在研究的疾病。HD iPS 細胞模型可用于篩選可能能夠改變疾病的藥物。

更換丟失的細胞

大多數(shù)（盡管不是全部）HD癥狀是由于大腦中多刺神經(jīng)元的丟失。因此，科學家們的努力一直集中在獲得新的 MSN 來替換損壞的MSN 上。在2000年和2006年，醫(yī)生報告了將胎兒神經(jīng)元移植到少數(shù)HD患者的大腦中。移植物存活的患者在六年期間的運動和心理癥狀均有所改善。這提供了“概念證明”，這意味著它表明新細胞移植可以改善HD的癥狀，但它并沒有告訴我們該程序的可靠性。六年后，HD癥狀再次惡化，這表明該過程尚未達到最佳狀態(tài)，并告訴我們需要用胎兒細胞做更多的工作才能弄清楚如何以最佳方式進行此過程。使用這些胎兒MSN的改進程序可能有助于治療HD。

目前的臨床試驗正在研究這一想法，但存在一些重大的科學和技術問題。例如，使用取自流產(chǎn)胎兒的組織只能提供非常有限的細胞來源，無法純化或改良。干細胞可以提供一種有價值的替代品。

研究人員希望利用胚胎干細胞或iPS細胞作為用于HD治療的中型多刺神經(jīng)元的無限來源。iPS細胞可以從沒有亨廷頓氏遺傳缺陷的人身上產(chǎn)生。從理論上講，它們也可以由亨廷頓舞蹈癥患者的皮膚制成，研究人員使用基因編輯技術糾正了遺傳問題，使細胞產(chǎn)生功能齊全的亨廷頓蛋白。MSN現(xiàn)在已經(jīng)從經(jīng)過基因校正的 iPS細胞中生長出來，并顯示出健康的跡象，例如在實驗室中，它們與來自沒有HD的人的MSN一樣對細胞死亡具有抵抗力。還需要更多的研究，但這種方法有一天可能意味著亨廷頓舞蹈癥患者可以使用來自他們自己皮膚的“修正”細胞接受腦細胞移植。

這兩種類型的干細胞（胚胎干細胞和 iPS 細胞）都有能力制造身體的所有不同細胞，因此面臨的挑戰(zhàn)是找到一種方法來引導它們只制造MSN。許多實驗室現(xiàn)在已經(jīng)開發(fā)了協(xié)議來區(qū)分具有MSN特征的神經(jīng)元與人類胚胎干細胞。正在進行的工作是測試這些神經(jīng)元與真正的MSNs的相似程度，以及一旦將它們移植到這種疾病的動物模型中，它們是否可以改善亨廷頓舞蹈病的癥狀。希望有朝一日這種細胞適合移植到亨廷頓舞蹈病患者體內(nèi)。 

現(xiàn)在可以用干細胞治療HD嗎？

使用干細胞進行HD研究是一個相對較新的發(fā)展。盡管干細胞已經(jīng)開始為研究HD進展和尋找新藥提供有價值的工具，但在考慮將干細胞移植到患者體內(nèi)之前，仍有許多工作要做。首先必須回答的主要問題是：

• 實驗室培養(yǎng)的MSN與我們大腦中發(fā)現(xiàn)的MSN有多相似？盡管它們已被證明具有某些共同特征，但它們可能并不相同，必須更好地理解它們，以便改進生產(chǎn)此類細胞的方法。
• 實驗室生產(chǎn)的MSN移植到大腦后能存活多久，它們能在那里發(fā)揮作用嗎？
• 這些實驗室生產(chǎn)的MSN是否能夠整合到受損的成人神經(jīng)系統(tǒng)中，重新連接丟失的電路并為患者提供益處？
• MSN移植對患者安全嗎，尤其是從長遠來看？

因此，干細胞目前不能用于治療HD，但干細胞研究正在為旨在為未來開發(fā)新方法的科學家提供有用的工具。

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