前言

Frederick Banting 宣稱“胰島素不能治愈糖尿病；這是一種治療”，在他1923年的諾貝爾演講中。2021年標(biāo)志著胰島素發(fā)現(xiàn)100周年，胰島素徹底改變了1型糖尿病患者的管理。在過(guò)去的100年中，我們對(duì)不同類型糖尿病發(fā)病機(jī)制的理解發(fā)生了翻天覆地的變化，從而推動(dòng)了患者護(hù)理的進(jìn)步。在本期《糖尿病的自然里程碑》中，我們重點(diǎn)介紹了其中一些關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)為實(shí)現(xiàn)糖尿病治療這一難以捉摸的目標(biāo)鋪平了道路。

胰島素和胰島：了解糖尿病

1型和2型糖尿病的特點(diǎn)是血糖水平升高。它們影響著全球近 50 億人，預(yù)計(jì)隨著我們進(jìn)入本世紀(jì)中葉，這一數(shù)字還會(huì)上升。

中國(guó)糖尿病病人逐年增長(zhǎng)

據(jù)2019年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟第九版《全球糖尿病概覽》更新的數(shù)據(jù)顯示，全球目前有4.63億名糖尿病患者；其中，中國(guó)糖尿病患者數(shù)量約1.164億人，居世界首位，同時(shí)還有1.5億的成人處在糖尿病前期。我國(guó)糖尿病的診斷率僅有30%~40%，也就是說(shuō)，十個(gè)“小糖人”里，只有3~4個(gè)知道自己有糖尿病。糖尿病已經(jīng)成為嚴(yán)重危害我國(guó)人民健康并給社會(huì)帶來(lái)沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的重大疾病，防糖控糖刻不容緩。

認(rèn)識(shí)糖尿病及其危害

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一組因胰島素絕對(duì)或相對(duì)分泌不足和（或）胰島素利用障礙引起的碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪代謝紊亂性疾病，以高血糖為主要標(biāo)志。糖尿病主要分為四型：Ｉ型糖尿?。ǎ裕保模停?、ＩＩ型糖尿?。ǎ裕玻模停⑷焉锾悄虿『吞厥忸愋吞悄虿?。糖尿病最典型的臨床表現(xiàn)為“三多一少”，喝得多、吃得多、尿的多但是體重卻下降。

出現(xiàn)糖尿病典型癥狀并符合以下任何一個(gè)條件的人，可以診斷為糖尿?。?/p>

一天中任一時(shí)間血糖

≥11.1mmol/L(200mg/dl)；

空腹血糖水平≥7.0mmol/L(126mg/dl)； 

口服葡萄糖耐量試驗(yàn)2小時(shí)血糖水平≥11.1mmol/L（200mg/dl）

糖尿病本身不可怕，可怕的是其并發(fā)癥，常見(jiàn)主要有急性并發(fā)癥和慢性并發(fā)癥。

急性并發(fā)癥包括糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病乳酸性酸中毒、糖尿病高滲性昏迷或者高滲狀態(tài)、低血糖。

里程碑1

1922年

胰島素的歷史：首次用于治療T1D的初步發(fā)現(xiàn)

在1920年代初期，Banting、Best、Macleod和Collip鑒定并純化了一種胰腺提取物——胰島素。隨后，胰島素被成功用于調(diào)節(jié)1型糖尿病患者的血糖水平，徹底改變了這些患者的治療方法。

1923年

諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

弗雷德里克班廷和約翰麥克勞德因在發(fā)現(xiàn)胰島素方面的作用而獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。Banting 和 Macleod 繼續(xù)與 Charles Best 和 James Bertram Collip 分享獎(jiǎng)金。

1958年

諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)

Frederick Sanger 因其在確定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，尤其是胰島素結(jié)構(gòu)方面的工作而獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。他已經(jīng)確定了胰島素的氨基酸序列。

1963年

胰島素的化學(xué)合成

幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室獨(dú)立開發(fā)了化學(xué)合成胰島素的方法。

里程碑2 1965年

糖尿病的胰島病理學(xué)

對(duì)死于1型糖尿病患者的早期尸檢研究幫助我們了解了胰腺中發(fā)生的病理變化。在1型糖尿病中，胰島內(nèi)發(fā)生進(jìn)行性和免疫介導(dǎo)的β細(xì)胞退化，最終導(dǎo)致幾乎完全沒(méi)有胰島素分泌。在2型糖尿病中，由于β細(xì)胞凋亡增加，β細(xì)胞數(shù)量減少。

1967年

確定胰島素原

胰島素的前體胰島素原是由芝加哥大學(xué)的唐納德·F·施泰納 (Donald F. Steiner) 及其同事確定的。這與隨后的工作一起表明，胰島素來(lái)自更大的激素原，通過(guò)在胰島素分泌細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行加工。

1969

胰島素的X射線晶體學(xué)

諾貝爾獎(jiǎng)獲得者化學(xué)家 Dorothy Hodgkin 及其同事使用 X 射線晶體學(xué)創(chuàng)建了胰島素的 3D 電子密度圖。

1971年

糖化血紅蛋白

糖化血紅蛋白 (HbA _1c ) 是一種與葡萄糖化學(xué)連接的血紅蛋白形式，被確定為糖尿病狀態(tài)的穩(wěn)定指標(biāo)。

里程碑3 1974年

T1D的遺傳基礎(chǔ)

內(nèi)魯普等人。表明存在于白細(xì)胞上的HLA蛋白類型與1型糖尿病以及患者體內(nèi)抗胰腺自身抗體的發(fā)生有關(guān)，從而確定 HLA 系統(tǒng)基因有助于1型糖尿病的遺傳性。

1977年

諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

Rosalyn Yalow 因其在開發(fā)肽激素放射免疫分析方面的工作而獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。放射免疫測(cè)定使 Yalow 和她的同事能夠追蹤患者體內(nèi)的胰島素，從而證明 2 型糖尿病是由于身體無(wú)法有效使用胰島素而不是缺乏胰島素引起的。

里程碑4 1978年

T1D動(dòng)物模型

BB 大鼠和非肥胖糖尿病 (NOD) 小鼠，兩種 1 型糖尿病動(dòng)物模型，自發(fā)地發(fā)展為這種疾病。這些模型使研究 1 型糖尿病發(fā)病和進(jìn)展的機(jī)制以及治療干預(yù)措施的發(fā)展成為可能。

里程碑5 1978年

糖尿病并發(fā)癥的開創(chuàng)性研究

比利時(shí)醫(yī)生讓·皮拉特（Jean Pirart）歷時(shí) 30 多年進(jìn)行的一項(xiàng)突破性縱向研究確定了血糖控制不佳與糖尿病患者的神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變和腎病等退行性并發(fā)癥之間的明確聯(lián)系。

里程碑6 1979

胰島素升級(jí)

對(duì)動(dòng)物源性胰島素免疫原性的擔(dān)憂促使人們尋找替代的胰島素生產(chǎn)方法。第一代成功的全合成人胰島素于 1979年報(bào)道，僅僅3年后該產(chǎn)品就獲得了FDA的批準(zhǔn)，為全世界數(shù)百萬(wàn)需要它的人提供了一種免疫原性較低的胰島素形式。

里程碑7 1982年

自身抗體出現(xiàn)在現(xiàn)場(chǎng)

1970 年代和 1980 年代發(fā)現(xiàn)了胰島細(xì)胞抗體及其各種靶標(biāo)，為 1 型糖尿病作為一種自身免疫性疾病提供了證據(jù)，并推動(dòng)了疾病預(yù)防研究和至今仍在使用的抗體檢測(cè)方法的開發(fā)。

1984年

諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)

布魯斯·梅里菲爾德（Bruce Merrifield）因開發(fā)了一種在固體基質(zhì)上進(jìn)行化學(xué)合成的方法學(xué)而獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，其中包括在胰島素方面的工作。

里程碑8 1986年

與T1D直接相關(guān)的細(xì)胞因子

發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的一項(xiàng)研究表明，細(xì)胞因子IL-1在介導(dǎo)β細(xì)胞死亡中具有直接作用，預(yù)示著對(duì)胰島炎相關(guān)機(jī)制的新認(rèn)識(shí)，并為靶向治療提供了新方法。

里程碑9 1987年

照亮腸促胰島素效應(yīng)

1987 年，Habener 和 Holst 的實(shí)驗(yàn)室將腸道 GLP1(7-37) 確定為胰腺胰島素分泌的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。這些研究為進(jìn)一步探索 GLP1 在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中的作用奠定了基礎(chǔ)，最終導(dǎo)致開發(fā)了基于腸促胰島素的療法來(lái)治療 2 型糖尿病。

里程碑10 1988年

GLUT4流量控制

胰島素對(duì)于葡萄糖穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，其關(guān)鍵功能之一是推動(dòng)葡萄糖攝取到脂肪細(xì)胞和肌細(xì)胞中。由于在 1980 年代后期工作，我們現(xiàn)在知道這些組織中胰島素刺激的葡萄糖攝取依賴于獨(dú)特的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 GLUT4 的表達(dá)，其細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸受胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)。

1988年

胰島素類似物

第一個(gè)胰島素類似物是在 1988 年開發(fā)的。這些類似物的吸收速度比以前的胰島素形式快得多，這使患者能夠獲得更準(zhǔn)確地反映非糖尿病患者的胰島素血漿曲線。

里程碑11 1992

發(fā)現(xiàn)單基因糖尿病

在 1990 年代初期，遺傳連鎖分析研究確定了一種新的糖尿病形式，稱為單基因糖尿病，其中干擾 β 細(xì)胞功能的單基因突變會(huì)導(dǎo)致疾病。這一發(fā)現(xiàn)被認(rèn)為是該領(lǐng)域的一個(gè)重要里程碑，因?yàn)樗鼘?duì)患者的臨床護(hù)理和預(yù)后有著深遠(yuǎn)的影響。

里程碑12 1993

TNF使胰島素受體短路

G?khan Hotamisligil、Bruce Spiegelman及其同事在1990年代的關(guān)鍵研究表明，促炎細(xì)胞因子 TNF 如何驅(qū)動(dòng)胰島素抵抗，并為肥胖相關(guān)糖尿病的機(jī)制提供了關(guān)鍵見(jiàn)解。

里程碑13 1993

DCCT的發(fā)現(xiàn)——血糖控制可預(yù)防糖尿病并發(fā)癥

糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)結(jié)果的公布標(biāo)志著糖尿病治療的改變。該試驗(yàn)表明，強(qiáng)化治療——旨在盡可能安全地將血糖控制在非糖尿病范圍內(nèi)——大大減少了糖尿病的并發(fā)癥。從那時(shí)起，強(qiáng)化治療成為胰島素依賴型糖尿病患者的新標(biāo)準(zhǔn)療法。

里程碑14 1995

減肥手術(shù)在T2D中的作用

1995 年，Pories 等人。報(bào)道了一組接受減肥手術(shù)的肥胖患者的 2 型糖尿病顯著緩解。減肥手術(shù)仍然是這種疾病最有效的治療選擇之一。

里程碑15 1997

更好的生活（不是）通過(guò)化學(xué)

1997 年，大慶IGT和糖尿病研究報(bào)告說(shuō)，與安慰劑相比，糖耐量受損的個(gè)體在進(jìn)行6年的飲食和/或運(yùn)動(dòng)行為干預(yù)后，2型糖尿病的發(fā)病率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低。

里程碑16 2000

T2D的遺傳學(xué)

2000 年，一項(xiàng)突破性的遺傳關(guān)聯(lián)研究發(fā)表，證實(shí)PPARG是 2 型糖尿病易感基因。到目前為止，該領(lǐng)域已經(jīng)取得了進(jìn)展，已經(jīng)確定了超過(guò) 550 個(gè) 2 型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。從這些遺傳因素中獲得的寶貴知識(shí)已用于為疾病機(jī)制和治療研究提供信息，并可能用于形成未來(lái)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方法的基礎(chǔ)。

里程碑17 2002年

抗CD3：激動(dòng)劑和搖頭丸

免疫調(diào)節(jié)CD3特異性抗體首次顯示可減緩1型糖尿病患者β細(xì)胞功能的喪失。

里程碑18 2006年

邁向糖尿病的干細(xì)胞療法

移植產(chǎn)生胰島素的胰腺 β 細(xì)胞以補(bǔ)充 1 型糖尿病患者不斷減少的人群可能會(huì)提供最終的治療，甚至治愈該疾病。這項(xiàng)具有里程碑意義的研究首次報(bào)道了從體外分化的人類胚胎干細(xì)胞中產(chǎn)生表達(dá)激素的胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞。其中一些細(xì)胞表達(dá) β 細(xì)胞標(biāo)志物并合成和分泌胰島素，盡管它們對(duì)葡萄糖的反應(yīng)最小。

里程碑19 2007年

T2D中的胰島炎癥

Marc Donath 及其同事在 2007 年進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，胰島炎是 2 型糖尿病和 1 型糖尿病的病理特征，為進(jìn)一步探索 2 型糖尿病的炎癥小體激活和抗炎療法鋪平了道路。

里程碑20 2012

拯救Treg細(xì)胞：第一項(xiàng)臨床研究

2012 年和 2014 年分別報(bào)道了在兒童和成人糖尿病患者中使用調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞的第一個(gè)臨床試驗(yàn)。這些試驗(yàn)表明，該方法是安全且可耐受的，并具有有希望的初步療效跡象。

2014

科技會(huì)讓你自由

2014 年發(fā)表的一篇論文首次展示了在 1 型糖尿病成人和青少年的自由生活條件下使用雙激素閉環(huán)系統(tǒng)。

2016年

胰島移植

一項(xiàng) III 期試驗(yàn)報(bào)告了1型糖尿病患者在移植純化的人胰島后改善了血糖控制、改善了低血糖意識(shí)并減少了嚴(yán)重的低血糖事件。

2016年

撒哈拉以南非洲的T2D

2016 年發(fā)布了評(píng)估撒哈拉以南非洲2型糖尿病患病率以及該疾病的環(huán)境和遺傳決定因素的首批大型研究之一的方案。該研究是人類遺傳與健康的一部分在非洲 (H3Africa) 倡議。

里程碑22 2017

用于血糖控制的腸促胰島素藥物

腸促胰島素藥物，包括胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑 (GLP1RAs) 和二肽基肽酶 4 抑制劑，利用GLP1對(duì)胰島素產(chǎn)生的影響來(lái)改善血糖控制。除了在治療高血糖方面已證實(shí)的益處外，臨床研究表明，GLP1RA可促進(jìn)體重減輕，并可以改善2型糖尿病患者的心血管和腎臟結(jié)果，從而擴(kuò)大這些藥物的治療潛力。

里程碑23 2019

T1D的傳染性原因？

2002 年，美國(guó)和歐洲的臨床中心開始招募幼兒來(lái)研究 1 型糖尿病 (T1D) 的環(huán)境原因——TEDDY 研究。在這個(gè)隊(duì)列中，Vehik 等人的一篇論文。2019 年確定了長(zhǎng)期腸道病毒 B 感染在幼兒 T1D 發(fā)展中的作用，這代表了我們對(duì)病毒組與 T1D 之間聯(lián)系的理解的重大進(jìn)展。

里程碑24 2019

觸及問(wèn)題的核心

2019年發(fā)表的薈萃分析表明，接受降糖治療（鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑和胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑）對(duì)2型糖尿病患者的心血管和腎臟結(jié)局有益。

詹妮弗·薩金特

2020

新冠肺炎

發(fā)現(xiàn)糖尿病患者患嚴(yán)重 COVID-19 的風(fēng)險(xiǎn)增加。

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