介紹：1型糖尿病，原名胰島素依賴型糖尿病,多發(fā)生在兒童和青少年,也可發(fā)生于各種年齡。起病比較急劇,體內胰島素絕對不足,容易發(fā)生酮癥酸中毒,必須用胰島素治療才能獲得滿意療效，否則將危及生命。

1型糖尿病患者的概況正在發(fā)生變化，隨之而來的是我們對該疾病的理解?？傮w病理生理學特征是朗格漢斯胰島中功能性β細胞群的丟失（圖1）。假設表明，功能性β細胞質量的喪失發(fā)生在類似于“協(xié)助自殺”的一系列事件中，其中β細胞的死亡可能是由于功能失調的β細胞的組合變得更多免疫系統(tǒng)可見，而免疫系統(tǒng)又會反應過度并破壞β細胞。

在早期（第1階段），1型糖尿病通常沒有癥狀；然而，自身免疫的發(fā)展通常在生命早期就可以檢測到，循環(huán)自身抗體靶向胰島素或其他蛋白質，例如GAD65、胰島素瘤相關蛋白2 (IA2) 或鋅轉運蛋白8 (ZNT8) 。當大部分β細胞群功能失調或丟失時，會出現(xiàn)無癥狀的血糖異常（第2階段），隨后由于胰島素分泌不足或缺乏而出現(xiàn)高血糖癥狀（第3階段）。

1型糖尿病患者仍然依賴外源性胰島素作為基礎治療選擇。自1921年分離出胰島素以來，已經引入了新穎且通用的制劑、類似物和遞送載體。連同大大改進的葡萄糖監(jiān)測，這些進步有助于提高1型糖尿病患者的生存率和預期壽命。盡管如此，只有少數(shù)1型糖尿病患者達到推薦的血糖和時間范圍目標，高血糖仍然是短期代謝和長期大血管和微血管并發(fā)癥的危險因素。此外，外源性胰島素的使用需要不間斷的血糖監(jiān)測和劑量滴定以減輕低血糖的風險。1型糖尿病患者的全因死亡率風險比一般人群高約三倍，而且1型糖尿病與心血管結局的相關性高于任何其他疾病，包括2型糖尿病。

治療1型糖尿病的方法有哪些？

如前所述，需要新的干預措施來預防和管理 1 型糖尿病。雖然進展有限，但 1 型糖尿病患者不斷發(fā)展的情況表明，除了確保準確滴定外源性胰島素外，對該疾病的有效管理還應依賴其他附加原則。

首先，顯然需要及早采取行動，通過免疫調節(jié)干預或其他疾病緩解手段來預防或延緩功能性β細胞群的破壞。

其次，需要刺激或重新編程剩余的β細胞群以平衡方式分泌胰島素，以避免以盡可能低的外源性胰島素劑量引起的重大血糖波動。

第三，降低心血管和腎臟結局等長期并發(fā)癥的風險似乎越來越重要（圖1） 。下面我們回顧了符合這三個標準的選定的當前和開發(fā)中的干預措施（表1）。

表1預防和管理1型糖尿病的非胰島素藥物

以免疫為中心的療法

1型糖尿病的免疫聚焦療法的首要目標是預防或延緩功能性β 細胞群的喪失。對1型糖尿病自身免疫的傳統(tǒng)理解集中在系統(tǒng)性免疫失調和逃避胸腺選擇并遷移到外周破壞胰島的自身反應性T細胞上。這種關于1型糖尿病發(fā)病機制的觀點被稱為 T 細胞介導的“殺人“。因此，最近的努力集中在細胞或細胞因子定向干預上，這些干預在其他自身免疫性疾病中取得了成功。靶向T細胞或促炎細胞因子的努力仍然有效，許多藥物正在積極開發(fā)中；然而，到目前為止，這些方法只取得了部分成功。

細胞定向干預：與傳統(tǒng)的以免疫為中心的1型糖尿病發(fā)病機制觀點一致，許多免疫調節(jié)策略都集中在靶向 T 效應細胞的抗體上?？笴D3抗體teplizumab和 otelixizumab已顯示出一定程度的β細胞功能喪失。

teplizumab最近被美國食品和藥物管理局授予突破性治療地位。正在進行的III期試驗（保護；ClinicalTrials.gov注冊號NCT03875729) 旨在評估teplizumab在最近診斷為1型糖尿病的兒童和青少年中的益處和安全性。

細胞因子定向干預：抗炎細胞因子特異性化合物已成功用于例如風濕性疾病，已作為直接靶向1型糖尿病中T或B細胞的替代品進行了測試，簡要總結如下。此外，為了刺激T調節(jié)細胞的增加，還對低劑量IL-2治療進行了測試，結果有些樂觀，最近的發(fā)展減輕了早期的警告，這包括可以說是狹窄的劑量范圍和缺乏對T調節(jié)細胞的完全特異性。

治療1型糖尿病的藥物有哪些？

接下來，我們將重點關注選定的化合物，這些化合物因其在1型糖尿病中作為胰島素輔助藥物的潛在益處而受到關注。

胰淀素：胰淀素缺乏是1型糖尿病的公認特征。作為一種神經內分泌激素，胰淀素抑制胰高血糖素分泌并有助于降低餐后血糖變異性。作為餐時胰島素的輔助藥物，注射用胰島淀粉樣多肽類似物普蘭林肽僅在美國獲準用于治療1型和2型糖尿病。在1型糖尿病中，普蘭林肽已被證明可以在一定程度上改善餐后血糖水平。它的臨床使用受到限制，可以說是因為療效不佳，同時會出現(xiàn)副作用，例如惡心，最重要的是餐后低血糖。

二甲雙胍 ： 二甲雙胍是一種低成本藥物，具有降糖作用，主要通過降低肝臟葡萄糖生成來實現(xiàn)。它不是1型糖尿病指南推薦的選擇。然而，部分由于其對胰島素抵抗的改善作用，二甲雙胍在控制該疾病方面具有一定的前景，尤其是在兒童和青少年以及患有1型糖尿病的肥胖人群中，研究表明胰島素需求減少和體重減輕。

維拉帕米：維拉帕米是一種常見的鈣通道阻滯劑，幾十年來一直用作抗高血壓藥物。在1型糖尿病小鼠模型中，維拉帕米通過一種機制促進功能性β細胞的存活，該機制涉及減少細胞氧化還原調節(jié)劑硫氧還蛋白相互作用蛋白的表達。在一項規(guī)模較小的II期試驗中，維拉帕米在保護成人1型糖尿病患者進餐刺激的C肽分泌方面優(yōu)于安慰劑，并且未發(fā)現(xiàn)安全問題。

未來展望

盡管對1型糖尿病預防和疾病緩解的研究不斷產生令人鼓舞的數(shù)據(jù)，但上述討論的方法在預防或管理1型糖尿病方面似乎都不夠有效。因此，未來的努力將需要一個新的重點，利用先前在1型糖尿病免疫病理生理學方面的經驗，同時探索整合已嘗試或新治療方式的聯(lián)合療法的前景。此外，從2型糖尿病中吸取的關于某些藥物對例如體重和心腎風險的有益影響的經驗教訓也可能證明與1型糖尿病相關。

我們回顧了以下這些方面的選定未來前景。

免疫干預

越來越清楚的是，健康個體也存在對胰島抗原的自身反應性，并且自體非清髓性造血干細胞移植后自身免疫復發(fā)。

聯(lián)合療法

已經建議并鼓勵通過兩個機制不同的目標將免疫調節(jié)與β細胞特異性成分結合起來的聯(lián)合療法。真正有利的聯(lián)合療法可以說是那些成分針對不同的致病途徑（例如，全身性與β細胞特異性途徑），從而在有益效果方面產生協(xié)同作用的療法。這些聯(lián)合療法也應該是安全的，并且單獨和聯(lián)合使用時耐受性良好。

干細胞療法

在地平線上，我們接近基于干細胞療法的承諾，通過替換或補充已經丟失或功能失調的β細胞提供潛在的治療方法。然而，干細胞衍生的β細胞也需要從免疫介導的破壞中拯救出來，這表明需要一定程度的免疫調節(jié)，即使在1型糖尿病中出現(xiàn)可行的干細胞療法，除非完全有效的免疫-違抗膠囊可用。在這種情況下，更好的預防或治療方案也將有助于實現(xiàn)更長期的 β 細胞移植物接受。

結語

雖然許多有趣的非胰島素療法在過去幾十年未能充分發(fā)揮其潛力，但希望仍然存在，即所獲得的知識已經為預防和管理1型糖尿病的更好選擇開辟了道路。

總之，在我們看來，干細胞替代療法和重新開發(fā)安全且耐受性良好的聯(lián)合療法是最有前途的新興預防或治療途徑。