1型糖尿病 (T1D) 中β細(xì)胞功能的保存或恢復(fù)仍然是一個有吸引力和挑戰(zhàn)性的治療目標(biāo)。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是具有高免疫調(diào)節(jié)能力的多能細(xì)胞，已成為許多免疫疾病的一種有前途的基于細(xì)胞的療法。

近年來，南京大學(xué)鼓樓醫(yī)院在《Stem Cell Research & Therapy》網(wǎng)站上發(fā)布了一項關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療1型糖尿病的臨床研究，研究的目的是檢驗重復(fù)進行間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型糖尿病患者的療效和安全性。

南京大學(xué)鼓樓醫(yī)院：干細(xì)胞移植治療27例1型糖尿病的臨床案例

方法

這是一項非隨機、開放標(biāo)簽、平行組的前瞻性研究。間充質(zhì)干細(xì)胞是從健康捐贈者的臍帶 (UC) 中分離出來的。納入了53名參與者，包括 33名成人發(fā)?。ā?8歲）和20名青少年發(fā)病的T1D。27名受試者（MSC治療組）接受了同種異體臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的全身輸注，隨后在3個月時重復(fù)療程，而對照組（n=26）僅接受基于強化胰島素治療的標(biāo)準(zhǔn)護理。本研究報告了1年隨訪的數(shù)據(jù)。

主要終點：是臨床緩解，定義為空腹和/或餐后C肽水平較基線增加10%。

次要終點：包括副作用、血清HbA1c水平、空腹和餐后C肽的變化以及每日胰島素劑量。

結(jié)果

參與者的特征：招募67名參與者，其中32名分配到間充質(zhì)干細(xì)胞治療組，35名分配到對照組。在試驗期間，間充質(zhì)干細(xì)胞治療組的5名參與者和對照組的9名參與者因不遵守研究方案或撤回同意而停止治療（圖1)。

不良事件

3例成年受者分別在MSC輸注后1.5、17、20h出現(xiàn)輕度發(fā)熱，最高體溫不超過38.3℃。其中兩次發(fā)生在第二次移植時，而另一次發(fā)生在第一次移植時。發(fā)熱具有自限性，所有患者均在接受MSC治療后24小時內(nèi)痊愈，無需任何退熱藥或抗生素。

其他接受者很好地忍受了這個過程。沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如死亡、血栓形成、嚴(yán)重感染或過敏反應(yīng)。在第一年，所有參與者都沒有被診斷出腫瘤或慢性感染。他們都沒有報告高血糖性酮癥酸中毒或輔助性低血糖癥的發(fā)作。

療效評價

在1年隨訪結(jié)束時，間充質(zhì)干細(xì)胞治療組中有11名接受者保持臨床緩解（11/27，40.7%），而對照組的臨床緩解率明顯較低（3/26，11.5%，p=0.041）。事后功效分析表明68.4%的功效可以評估這種臨床緩解差異。

此外，除了三名接受MSC治療的成年人外，沒有一個對照組達(dá)到無胰島素水平，盡管沒有統(tǒng)計學(xué)差異。三名接受MSC治療的成年人中有兩名在第一次移植后3個月內(nèi)變得不依賴胰島素，并分別在1年和20個月后再次開始使用胰島素。另一名接受者在第二次移植后6 個月實現(xiàn)了無胰島素，并在3.8個月后再次開始。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療組的HbA1c水平顯著降低并在3個月時達(dá)到最低水平 (6.6 ±0.8%)，但在6個月和12個月時分別逐漸增加至6.9±1.1%和 7.3±1.3%。MSC治療個體的平均每日胰島素劑量需求在隨訪期間相對穩(wěn)定。通常，對照組和MSC治療組之間的HbA1c或胰島素劑量變化沒有差異（圖2）。殘余β細(xì)胞功能通過標(biāo)準(zhǔn)膳食耐受性試驗進行評估。

盡管MSC治療組顯示空腹和餐后C肽的減少減弱。對于MSC治療組中的個體受試者，27名受試者中有11名空腹C肽增加，其中10名餐后C肽增加。另一方面，在26名對照受試者中分別只有6名和5名觀察到空腹和餐后C肽增加（圖3）。

(A) 和每日胰島素劑量 (B)HbA1c (C) 和胰島素劑量 (D)的絕對變化在基線和隨訪1年后對照（空心三角形）和MSC治療的受試者（實心圓）。

對照組 (A) 和MSC治療組 (B)中個體受試者的空腹C肽濃度。對照組 (C) 和 MSC治療組 (D)中個體受試者C肽濃度的兩小時反應(yīng)。FCP，空腹C肽；PCP，餐后C肽

結(jié)果：經(jīng)過1年的隨訪，間充質(zhì)干細(xì)胞治療組中有40.7%的受試者達(dá)到了主要預(yù)期目標(biāo)，顯著高于對照組。間充質(zhì)干細(xì)胞治療組中的三名受試者（與對照組中沒有受試者相比）實現(xiàn)了胰島素獨立性并保持無胰島素狀態(tài)3至12個月。在成人發(fā)病的T1D中，間充質(zhì)干細(xì)胞治療組的餐后C肽百分比變化顯著高于對照組。然而，青少年發(fā)病的T1D組之間空腹或餐后C肽的變化沒有顯著差異。分析表明，人體臨床研究結(jié)果證明，使用干細(xì)胞來源胰島細(xì)胞治療，可以讓1型糖尿病患者不再依賴外源性胰島素，擺脫胰島素治療。沒有觀察到嚴(yán)重的副作用。

討論

這是第一項報告在臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療青少年和成人1型糖尿病的可行性和一般耐受性的研究。經(jīng)過1年的隨訪，40.7%的參與者在間充質(zhì)干細(xì)胞治療組中保持臨床緩解，比對照組高出近2.5倍，表明臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在保護β細(xì)胞功能方面的功效。

間充質(zhì)干細(xì)胞還具有獨特的免疫調(diào)節(jié)特性，是許多免疫介導(dǎo)疾?。ㄈ缫浦参锟顾拗鞑?、克羅恩病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡）中臨床研究最多的實驗性細(xì)胞療法?；赥1D模型中令人鼓舞的臨床前動物數(shù)據(jù)，間充質(zhì)干細(xì)胞也已成為一種有吸引力的1型糖尿病潛在療法。

截至目前，已有15項試驗在ClinicalTrial.gov網(wǎng)站上注冊。間充質(zhì)干細(xì)胞治療方案（包括細(xì)胞來源、劑量、頻率和移植途徑）因注冊臨床中心而異。

結(jié)論

據(jù)我們所知，該試驗首次證明了同種異體臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的重復(fù)靜脈注射劑量對于1型糖尿病患者是可行且安全的。此外，它提供的證據(jù)表明，與單獨的標(biāo)準(zhǔn)治療相比，這種療法可能有助于在診斷后的第一年內(nèi)保持內(nèi)源性β細(xì)胞功能。需要更大規(guī)模、隨訪時間更長的隨機對照試驗來進一步驗證，治療方案需要逐步優(yōu)化以獲得更好的療效。

參考資料：Lu, J., Shen, Sm., Ling, Q. et al. One repeated transplantation of allogeneic umbilical cord mesenchymal stromal cells in type 1 diabetes: an open parallel controlled clinical study. Stem Cell Res Ther 12, 340 (2021). https://doi.org/10.1186/s13287-021-02417-3。

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