急性肝衰竭：原因、癥狀、臨床表現(xiàn)、治療

目錄

• 什么是急性肝衰竭？
• 急性肝衰竭發(fā)病率
• 急性肝衰竭分類
• 急性肝衰竭病因
• 急性肝衰竭臨床表現(xiàn)
• 急性肝衰竭管理
• 急性肝衰竭療法

什么是急性肝衰竭？

急性肝衰竭 (ALF) 是一種罕見但危及生命的疾病。ALF會導(dǎo)致肝細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷和大量壞死，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的肝功能障礙，并可能導(dǎo)致多器官衰竭和死亡。它可能發(fā)生在沒有肝病的患者身上，并在幾天內(nèi)導(dǎo)致肝功能迅速惡化?；加蠥LF的患者幾乎總是在重癥監(jiān)護(hù)室接受治療，在某些情況下需要肝移植才能避免死亡。因此，所有醫(yī)生都需要識別ALF的早期跡象并采取適當(dāng)?shù)木壬深A(yù)措施。

急性肝衰竭發(fā)病率

急性肝衰竭是一種罕見的臨床綜合征，在發(fā)達(dá)國家，每年每百萬人口的發(fā)病率不到10例。在美國，每年約有2,000例急性肝衰竭被診斷出來。急性肝衰竭通常影響年輕人，發(fā)病率和死亡率較高。從地域上看，急性肝衰竭在發(fā)展中國家更為常見，因?yàn)檫@些地區(qū)的傳染性肝炎發(fā)病率較高。

急性肝衰竭分類

根據(jù)黃疸發(fā)展和腦病發(fā)作之間的間隔將ALF分為3類

• 超急性肝衰竭：黃疸出現(xiàn)后7天內(nèi)出現(xiàn)腦病
• 急性肝功能衰竭：黃疸出現(xiàn)后8～28天出現(xiàn)腦病
• 亞急性肝衰竭：黃疸出現(xiàn)后5周以上、12周以內(nèi)出現(xiàn)腦病

這種分類可能有助于了解肝衰竭的病因。例如，超急性肝衰竭通常是由對乙酰氨基酚毒性或病毒感染引起的，而亞急性肝衰竭通常是由特異質(zhì)藥物引起的肝損傷、自身免疫性肝炎或威爾遜氏病引起的。然而，這種分類并不具有與疾病本身的病因不同的預(yù)后意義。

急性肝衰竭病因

急性肝衰竭有多種病因。在美國和西歐，急性肝衰竭最常見的病因是藥物性肝損傷。在發(fā)展中國家，病毒性肝炎是急性肝衰竭的主要病因。發(fā)達(dá)國家重視疫苗接種和改善公共衛(wèi)生措施，降低了傳染性肝炎的發(fā)病率。

對乙酰氨基酚引起的肝損傷

藥物引起的肝損傷（非對乙酰氨基酚）抗生素：阿莫西林-克拉維酸、環(huán)丙沙星、呋喃妥因、米諾環(huán)素、氨苯砜、強(qiáng)力霉素、甲氧芐啶-磺胺甲惡唑、依法韋侖、地達(dá)諾辛、阿巴卡韋抗癲癇藥：丙戊酸、苯妥英、卡馬西平抗結(jié)核藥：異煙肼、利福平-異煙肼、吡嗪酰胺其他：丙硫氧嘧啶、阿米替林、他汀類藥物、胺碘酮、甲氨蝶呤、甲基多巴NSAID：雙氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛、萘普生草藥：麻黃、卡瓦胡椒、康寶萊

病毒性肝炎A、B、C 和 E 型肝炎CMV、EBV、皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒

妊娠期特有的肝臟疾病妊娠急性脂肪肝HELLP 綜合征先兆子癇相關(guān)肝病

缺血性肝炎全身性低血壓布加綜合征

可逆原因自身免疫性肝炎鉤端螺旋體病、肝阿米巴病、瘧疾、立克次體病

各種各樣的威爾遜氏病惡性浸潤蘑菇中毒

急性肝衰竭臨床表現(xiàn)

ALF臨床特征的表現(xiàn)和出現(xiàn)時(shí)間因ALF病因而異。ALF的初始表現(xiàn)可能包括簡單的全身癥狀，如不適、疲勞、惡心、嘔吐和腹痛，也可能包括嚴(yán)重低血壓、膿毒癥和肝性腦病。對于前者，由于進(jìn)一步檢查，ALF 的診斷可能會被漏診或延誤，從而失去提供確定性治療的機(jī)會。因此，高度懷疑以盡早診斷ALF非常重要。

ALF的臨床病程通常遵循多器官衰竭的病程。病理生理學(xué)包括肝細(xì)胞功能喪失以及由于肝壞死而釋放毒素和細(xì)胞因子，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的全身炎癥和ALF免疫力下降引起的繼發(fā)性細(xì)菌感染。

血流動力學(xué)改變

急性肝衰竭會導(dǎo)致循環(huán)功能障礙。其機(jī)制是多因素的，最初與因口服攝入不足和體液流失增加而導(dǎo)致的低血容量有關(guān)。隨著急性肝衰竭的進(jìn)展，循環(huán)細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的釋放會導(dǎo)致全身血管擴(kuò)張并加劇低血壓。最終結(jié)果是全身血管阻力降低、全身性低血壓和心輸出量增加，類似于膿毒癥休克。這些血流動力學(xué)紊亂導(dǎo)致外周組織氧合減少，最終導(dǎo)致多器官衰竭。

ALF的中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)

腦病

腦病是ALF的主要神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，是診斷ALF的必要條件。腦病包括多種嚴(yán)重程度不一的臨床表現(xiàn)，從嗜睡、思維遲緩、認(rèn)知障礙、精神錯(cuò)亂、欣快到深度昏迷。肝性腦病通常根據(jù)嚴(yán)重程度分為1至4級。

• 1級定義為行為改變，伴有欣快、焦慮和注意力下降
• 2級以迷失方向、嗜睡或撲翼樣震顫為特征
• 3級與明顯的迷失方向、語無倫次和嗜睡有關(guān)
• 4級為昏迷或?qū)ρ哉Z或疼痛刺激沒有反應(yīng)。

預(yù)后與腦病的級別直接相關(guān)，腦病級別越高，預(yù)后越差。

肝性腦病的發(fā)病機(jī)制：肝性腦病的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。它與炎癥介質(zhì)和循環(huán)神經(jīng)毒素（如氨）的存在有關(guān)。急性肝衰竭會導(dǎo)致全身炎癥和腦局部炎癥，從而釋放細(xì)胞因子和神經(jīng)毒素。這些產(chǎn)物會改變腦血流和血腦通透性屏障，導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹、腦水腫和腦病。此外，與ALF相關(guān)的血流動力學(xué)改變和全身性低血壓進(jìn)一步促進(jìn)了腦病的發(fā)展。

氨和肝性腦病：氨是氮化合物分解代謝的副產(chǎn)品，高濃度時(shí)有毒。人體通過尿素循環(huán)排出氨，尿素循環(huán)主要發(fā)生在肝臟中。通過尿素循環(huán)，有毒的氨被轉(zhuǎn)化為代謝惰性的尿素。除了氨之外，肝臟還會將其他含氮廢物代謝為無毒物質(zhì)。

腦水腫和顱內(nèi)高壓：75%至80%的ALF和4級肝性腦病患者會出現(xiàn)腦水腫。顱內(nèi)壓高于20毫米汞柱通常與腦水腫有關(guān)。腦水腫會發(fā)展為顱內(nèi)高壓 (ICH)，占ALF死亡人數(shù)的20%至25%。顱內(nèi)高壓的最初癥狀包括收縮期高血壓和心動過緩。這可能會發(fā)展為肌張力增高、角弓反張、去大腦姿勢、瞳孔反射消失，最終導(dǎo)致呼吸暫?；蚝粑ソ?。必須高度懷疑ICP的發(fā)展，因?yàn)樗赡茉贏LF的其他臨床癥狀出現(xiàn)之前出現(xiàn)，并可能在任何干預(yù)之前導(dǎo)致小腦疝和腦死亡。

癲癇：ALF患者偶爾會出現(xiàn)癲癇發(fā)作，持續(xù)的癲癇發(fā)作會造成腦缺氧，從而導(dǎo)致腦水腫和腦出血，因此應(yīng)及時(shí)治療。

凝血病

除血管性血友病因子和凝血因子VIII外，所有凝血因子均在肝臟中合成。這些蛋白質(zhì)中的許多半衰期以小時(shí)為單位。因此，凝血異常是ALF的典型特征。

盡管ALF患者存在凝血病，但臨床上顯著的自發(fā)性出血并不常見。不鼓勵在ALF患者中常規(guī)使用新鮮冷凍血漿，這不僅是因?yàn)闆]有必要，還因?yàn)樗鼤?dǎo)致凝血指標(biāo)（例如凝血酶原時(shí)間，INR）改善，而凝血指標(biāo)是與患者病情改善相關(guān)的最重要指標(biāo)之一。

建議在放置顱內(nèi)壓 (ICP) 測量裝置、其他侵入性操作之前或應(yīng)對臨床顯著出血時(shí)選擇性使用。胃腸道或泌尿生殖系統(tǒng)出血是ALF自發(fā)性出血的常見部位。靜脈曲張出血幾乎從未在ALF中發(fā)生，不到1%的患者會出現(xiàn)顱內(nèi)出血。但是，對于ALF患者來說，侵入性操作會增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

感染和敗血癥

由于免疫力下降，ALF患者容易發(fā)生多種感染。細(xì)菌和真菌感染占主導(dǎo)地位。真菌感染的存在是ALF患者預(yù)后不良的征兆。ALF免疫力下降的機(jī)制是多因素的。多形核白細(xì)胞功能受損，吞噬和調(diào)理能力下降。細(xì)胞介導(dǎo)和體液免疫均被認(rèn)為不理想。

此外，ALF患者通常有多條中心和外周導(dǎo)管和留置導(dǎo)管，這增加了院內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)。此外，這些患者可能正在服用糖皮質(zhì)激素或質(zhì)子泵抑制劑等藥物，這進(jìn)一步增加了感染風(fēng)險(xiǎn)。

腎臟表現(xiàn)

急性腎衰竭是急性肝衰竭的一個(gè)重要且常見的并發(fā)癥，主要由急性肝衰竭的血流動力學(xué)改變引起。腎衰竭的機(jī)制是多因素的。最初，腎衰竭的病因可能是由于血容量不足引起的腎前性病因，但腎小管長期缺血可導(dǎo)致急性腎小管壞死。

急性肝衰竭患者可能會出現(xiàn)類似于肝硬化患者肝腎綜合征的功能性腎衰竭。某些急性肝衰竭病因，如對乙酰氨基酚中毒、毒傘中毒或?qū)籽跗S啶-磺胺甲惡唑的特異性反應(yīng)，也會導(dǎo)致直接的腎毒性，因此這些患者更常出現(xiàn)腎衰竭。

代謝紊亂

低血糖是急性肝衰竭的一個(gè)重要并發(fā)癥。它會導(dǎo)致精神狀態(tài)改變，因此在出現(xiàn)低血糖的情況下，肝性腦病的真實(shí)程度可能不清楚。有兩種主要機(jī)制會導(dǎo)致急性肝衰竭出現(xiàn)低血糖：急性肝衰竭中受損肝臟的糖異生受損；肝細(xì)胞對胰島素的吸收減少。這會增加外周血中的胰島素水平，導(dǎo)致低血糖。

急性肝衰竭療法

神經(jīng)功能障礙的治療——肝性腦病

肝性腦病的治療取決于肝性腦病的級別。1級肝性腦病可在內(nèi)科病房通過熟練的護(hù)理進(jìn)行治療；但是，超過1級的患者應(yīng)在重癥監(jiān)護(hù)病房進(jìn)行治療。當(dāng)患者進(jìn)展到3級和4級肝性腦病時(shí)，需要插管和機(jī)械通氣，并抬高床頭。

治療肝性腦病的一般步驟包括

1. 提供一個(gè)安靜的環(huán)境以避免騷動
2. 頻繁進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)檢查
3. 避免使用鎮(zhèn)靜劑或僅使用短效苯二氮卓類藥物來控制嚴(yán)重的躁動
4. 考慮進(jìn)行肝移植并轉(zhuǎn)移到移植機(jī)構(gòu)。

乳果糖的作用：如前所述，血清高氨血癥在肝性腦病和腦水腫的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。口服乳果糖可降低腸道對氨的吸收，并已用于治療和預(yù)防肝硬化患者的肝性腦病。

預(yù)防和治療腦水腫及顱內(nèi)高壓

顱內(nèi)高壓需要積極治療。腦灌注壓 (CPP) 定義為平均動脈壓 (MAP) 和ICP之間的差值。腦出血治療的目標(biāo)是將ICP降低至20至25毫米汞柱以下，并將腦灌注壓維持在50至60毫米汞柱以上。這主要通過以下方法增加MAP和降低ICP來實(shí)現(xiàn)。

實(shí)現(xiàn)血流動力學(xué)穩(wěn)定：維持腦灌注是肝性腦病治療的關(guān)鍵組成部分，因?yàn)樗梢越档虸CH的發(fā)展。可能需要液體復(fù)蘇、血管內(nèi)容量補(bǔ)充，有時(shí)還需要血管加壓藥來維持MAP，這反過來有助于維持腦灌注。

ICP監(jiān)測：并非所有ICP升高患者都會出現(xiàn)心動過緩、系統(tǒng)性高血壓、異常呼吸模式和乳頭改變等臨床癥狀，尤其是在早期階段。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性肝衰竭

干細(xì)胞是一類具有自我復(fù)制、高增殖和多向分化潛能的細(xì)胞，可以通過免疫調(diào)節(jié)、組織修復(fù)等多種方式發(fā)揮治療作用。間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)因其來源廣泛、免疫原性低、無倫理限制等優(yōu)點(diǎn)被廣泛應(yīng)用于疾病治療研究。干細(xì)胞治療急性肝衰竭也不僅是通過細(xì)胞或組織重建來發(fā)揮效果的，更多的是通過肝臟局部發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用來發(fā)揮肝臟治療效應(yīng)。

此外，干細(xì)胞治療的效用可能不僅局限在肝臟壞死時(shí)的“急性治療”，在治療恢復(fù)期時(shí)，也可輔助其他治療，減少肝纖維化、肝硬化等的發(fā)生。

• 詳情請瀏覽（間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性肝衰竭的研究進(jìn)展)

甘露醇：滲透劑（如甘露醇）是ALF患者ICH的一線治療藥物。靜脈注射0.5至1.0g/kg劑量的甘露醇可有效減少腦水腫，也可能降低死亡率。

過度換氣：急性肺損傷患者會自發(fā)性過度換氣。過度換氣會降低動脈血二氧化碳分壓，導(dǎo)致腦血管收縮和顱內(nèi)壓降低。因此，不應(yīng)抑制急性肺損傷中的自發(fā)性過度換氣。

控制癲癇發(fā)作：苯妥英可有效控制癲癇發(fā)作。對苯妥英有抵抗力的患者可用短效苯二氮卓類藥物治療。目前，預(yù)防性抗癲癇藥物在 ALF 中沒有作用，因?yàn)樗鼪]有顯示出提高生存率的作用。

低溫療法的作用：低溫療法已被提議用于 ALF 以預(yù)防和治療難治性 ICH。低溫療法通過減緩全身代謝，可減少氨的產(chǎn)生和腦對氨的吸收。觀察性研究表明，低溫至32oc至 34o c可減少腦水腫，并可作為ICH患者肝移植的過渡。

高滲鹽水的作用：研究表明，預(yù)防性使用高滲鹽水將患有嚴(yán)重腦病的ALF患者體內(nèi)的高鈉血癥誘導(dǎo)至145至 155mEq/L可延緩ICH的發(fā)展。因此，建議預(yù)防性使用高滲鹽水來預(yù)防肝性腦病高風(fēng)險(xiǎn)患者的ICH。在甘露醇無效的情況下，可使用高滲鹽水治療ICH，但其對已確診的ICH病例的益處尚不明確。

其他治療：短效巴比妥類藥物可降低顱內(nèi)壓，用于對甘露醇或其他滲透劑無效的難治性腦出血患者。靜脈注射吲哚美辛也被提議用于難治性腦出血。然而，皮質(zhì)類固醇對ALF患者沒有顯示出益處，不應(yīng)使用。

凝血病的治療

在沒有出血的情況下，常規(guī)通過血漿輸注糾正血小板減少或INR升高，對于ALF患者而言并非指望。這一建議背后的原因是ALF患者出血表現(xiàn)的發(fā)生率低，并且血漿置換存在體積擴(kuò)張的風(fēng)險(xiǎn)。

感染治療

感染使ALF的病程復(fù)雜化，并可能加重肝性腦病的嚴(yán)重程度，并可能阻礙肝移植。發(fā)燒也可能使 ICH 惡化。盡管研究并未表明預(yù)防性抗生素對所有ALF患者的生存都有好處，但患有嚴(yán)重程度腦病的患者可能受益于預(yù)防性抗生素。

腎功能障礙的治療

急性腎衰竭 (ARF) 是ALF的高風(fēng)險(xiǎn)特征，預(yù)后不良。糾正ARF首先要確定病因，但由于ALF中腎衰竭的多因素性質(zhì)，這可能無法實(shí)現(xiàn)。腎前性衰竭的治療方式是糾正低血容量、維持血流動力學(xué)穩(wěn)定以及在必要時(shí)使用血管加壓藥。

預(yù)防胃腸道出血

隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)表明，在接受酸抑制藥物治療的患者中，急性肝衰竭患者上消化道出血明顯減少。

糾正代謝異常并提供營養(yǎng)支持

頻繁監(jiān)測血糖至關(guān)重要，因?yàn)楦涡阅X病會掩蓋低血糖癥狀。應(yīng)靜脈注射葡萄糖以預(yù)防和治療低血糖。應(yīng)及時(shí)發(fā)現(xiàn)電解質(zhì)異常并緊急糾正。

肝移植

應(yīng)盡早決定患者是否適合接受肝移植 (LT)。如果患者適合，建議盡早轉(zhuǎn)至移植中心，同時(shí)進(jìn)行肝移植評估和急性肝衰竭管理。

總結(jié)

• 急性肝衰竭 (ALF) 與高死亡率和發(fā)病率相關(guān)。
• 及時(shí)識別和積極治療急性肝衰竭及其并發(fā)癥至關(guān)重要。肝移植是許多急性肝衰竭患者的唯一救命方法，盡早識別這些患者對于降低死亡率至關(guān)重要。
• 血漿置換可能會提高不適合移植的ALF患者的生存率。

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