2022年，7月份武漢大學(xué)人民醫(yī)院感染科在“Stem Cell Research & Therapy”雜志上發(fā)布了一篇關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化的文章。

在這篇綜述中，武漢大學(xué)人民醫(yī)院感染科總結(jié)了間充質(zhì)干細(xì)胞的特征、代表性臨床研究數(shù)據(jù)，以及間充質(zhì)干細(xì)胞療法的減輕肝硬化策略的潛在機(jī)制。此外，武漢大學(xué)人民醫(yī)院感染科檢查了肝硬化中免疫環(huán)境的間充質(zhì)干細(xì)胞依賴性調(diào)節(jié)所涉及的過程。

因此，武漢大學(xué)人民醫(yī)院感染科的研究結(jié)果證實(shí)了開發(fā)以間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化的概念。間充質(zhì)干細(xì)胞可作為候選治療劑，以延長(zhǎng)肝硬化患者的生存期或可能在不久的將來逆轉(zhuǎn)病情。

什么是肝病

肝病是由病毒（如乙型和丙型肝炎）、自身免疫性肝炎、酒精性脂肪性肝炎（ASH）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和進(jìn)行性代謝性疾病引起的肝臟感染，導(dǎo)致肝功能衰竭、肝硬化和肝功能衰竭、癌癥。它已成為全球日益嚴(yán)重的死因，占全球所有年度死亡率的3.5%。

長(zhǎng)期肝損傷逐漸導(dǎo)致肝功能喪失和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）積累，導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生。肝纖維化的終末階段是肝硬化，失代償性肝硬化患者出現(xiàn)多種并發(fā)癥；最常見的臨床表現(xiàn)是腹水和胃食管靜脈曲張破裂出血。晚期并發(fā)癥包括黃疸、凝血功能障礙、肝性腦病、急性腎損傷和肝腎綜合征?(HRS)，并發(fā)癥在首次出現(xiàn)后復(fù)發(fā)且頻率增加，大多數(shù)患者在大約2年的中位時(shí)間內(nèi)死亡。

唯一可用的選擇是肝移植，但其臨床應(yīng)用受到供體稀缺和免疫排斥反應(yīng)的限制。因此，迫切需要有效的治療策略來逆轉(zhuǎn)肝硬化。

武漢大學(xué)人民醫(yī)院：干細(xì)胞成為治療肝硬化有前景的方法

最近，間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)?在健康和醫(yī)學(xué)研究的許多不同領(lǐng)域受到了廣泛關(guān)注。間充質(zhì)干細(xì)胞被認(rèn)為是治療急性肝衰竭和肝硬化的潛在有用和合適的候選者，因?yàn)樗鼈兡軌蚍只筛渭?xì)胞樣細(xì)胞?(HLC)?和免疫調(diào)節(jié)特性。臨床實(shí)驗(yàn)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞的治療對(duì)于多種疾病是安全可行的，包括自身免疫性疾病、癌癥、克羅恩病、呼吸系統(tǒng)疾病、肝硬化、多發(fā)性硬化癥、脊髓損傷、糖尿病及其并發(fā)癥，骨和軟骨損傷、骨關(guān)節(jié)炎、心臟病和移植物抗宿主病。

間充質(zhì)干細(xì)胞被定義為具有自我更新能力的多能基質(zhì)細(xì)胞，可以很容易地從廣泛的組織（例如，羊水、臍帶、脂肪組織、骨髓和月經(jīng)血）中提取并在體外擴(kuò)增。此外MSCs普遍具有較低的免疫原性，可以避免受體的免疫排斥，為其同種異體應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)，間充質(zhì)干細(xì)胞的治療優(yōu)勢(shì)包括自我更新、歸巢到損傷部位、免疫調(diào)節(jié)、多向分化和分泌促進(jìn)受損組織修復(fù)和再生的營(yíng)養(yǎng)因子，并且使用間充質(zhì)干細(xì)胞沒有任何倫理問題。自1976年首次從小鼠骨髓中分離出MSCs以來，多項(xiàng)基礎(chǔ)和臨床研究試驗(yàn)表明，MSCs可以安全有效地增強(qiáng)肝功能和治療肝硬化。

干細(xì)胞移植技術(shù)在治療肝病（肝硬化）中的臨床試驗(yàn)

截至2022年11月，共有108項(xiàng)涉及間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝病的注冊(cè)臨床研究，其中67項(xiàng)專門針對(duì)肝硬化的臨床研究，其中有14項(xiàng)已經(jīng)完成。

臨床試驗(yàn)一：肝硬化患者在間充質(zhì)干細(xì)胞治療后可能會(huì)出現(xiàn)肝功能改善，這似乎是安全的，具有良好的安全性，并且通常耐受性良好。

臨床試驗(yàn)二：一份四例臨床報(bào)告的結(jié)果表明，通過外周靜脈移植自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）是安全的，并且兩例失代償性肝硬化患者的終末期肝?。∕ELD）評(píng)分模型是改進(jìn)。

臨床試驗(yàn)三：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（通?？s寫為?UC-MSCs）的移植在I-II期臨床研究中進(jìn)行了評(píng)估，其中包括乙型肝炎肝硬化患者。靜脈輸注UC-MSCs導(dǎo)致腹水量明顯減少，肝功能（如血清膽紅素和血清白蛋er白水平）改善，MELDNa評(píng)分降低，沒有任何嚴(yán)重的不良反應(yīng)或并發(fā)癥。

肝硬化的發(fā)病機(jī)制

肝硬化是指肝纖維化的晚期階段，可能由影響肝臟的多種疾病和病癥引起，例如慢性酒精中毒和肝炎。這是細(xì)胞外基質(zhì)?(ECM)?和膠原I過度積累以應(yīng)對(duì)慢性損傷的結(jié)果。肝纖維化的發(fā)展過程可能因病因（包括肝炎病毒、酒精或膽汁酸）而有很大差異。在大多數(shù)情況下，初始階段包括肝細(xì)胞受損，導(dǎo)致氧自由基和炎癥物質(zhì)的產(chǎn)生。隨后，Kupffer細(xì)胞和其他炎性細(xì)胞因子被激活并被募集到該過程中。下一步是激活肝星狀細(xì)胞?(HSC)?。這是肝纖維化的一般過程。在Disse間隙中發(fā)現(xiàn)的HSC在肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展中起著不可或缺的作用。

ECM，細(xì)胞外基質(zhì)；HSCs，肝星狀細(xì)胞；TIMP，金屬蛋白酶組織抑制劑；PDGF，血小板衍生生長(zhǎng)因子；TGF-β，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β

間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化的機(jī)制

基礎(chǔ)研究從多個(gè)角度探討了間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化的機(jī)制，大致分為三類：

①當(dāng)被引入受損肝組織時(shí)，MSCs具有分化為肝細(xì)胞或與現(xiàn)有肝細(xì)胞融合的潛力，使它們成為肝組織再生和修復(fù)的有用資源；

②MSCs能夠產(chǎn)生廣泛的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，它們還可能具有發(fā)揮旁分泌作用的能力，這有助于刺激損傷組織中內(nèi)源性細(xì)胞的再增殖；

③MSCs對(duì)許多其他類型的細(xì)胞有抑制作用，例如自然殺傷細(xì)胞 (NKs)、B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞，這使它們能夠?qū)Ω闻K疾病發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用（圖2)。

轉(zhuǎn)分化與細(xì)胞融合：大多數(shù)使用從MSC產(chǎn)生的HLC的研究報(bào)告了令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)，表明這些細(xì)胞既改善了它們的血清參數(shù)，又恢復(fù)了體內(nèi)肝功能。迄今為止，MSCs向HLCs的轉(zhuǎn)分化主要是通過使用四種主要方法誘導(dǎo)的，包括添加細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子、改變物理參數(shù)、改變微環(huán)境和遺傳改變。

旁分泌作用：盡管對(duì)MSCs早期治療的興趣圍繞著它們?cè)诟闻K中的分化能力，但越來越多的研究為MSCs的活動(dòng)主要通過旁分泌過程而不是通過轉(zhuǎn)分化介導(dǎo)的假設(shè)提供了重要支持。

免疫調(diào)節(jié)作用：MSC的免疫調(diào)節(jié)特性一直是許多體外和體內(nèi)研究報(bào)告的焦點(diǎn)。幾項(xiàng)研究提供了重要證據(jù)，表明MSCs在慢性和急性肝病中的治療益處是全身性的，并且這些影響取決于營(yíng)養(yǎng)和免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)的分泌。MSCs通過調(diào)節(jié)先天性和適應(yīng)性反應(yīng)發(fā)揮其免疫治療作用。

在過去的幾十年中，由于MSCs的眾多優(yōu)勢(shì)，它在實(shí)驗(yàn)室和臨床環(huán)境中都受到了廣泛的關(guān)注和研究。盡管在診斷為肝硬化的患者中進(jìn)行的MSC相關(guān)臨床研究表明在短期內(nèi)是安全有效的，但這些試驗(yàn)的有利益處已被證明會(huì)隨著時(shí)間的推移而減少。

因此，還有許多挑戰(zhàn)需要解決，例如理想的時(shí)機(jī)、最佳的輸送渠道以及用于MSC移植的足夠的細(xì)胞數(shù)量。此外，需要進(jìn)一步研究改善肝臟中的植入和MSCs存活率，以提高M(jìn)SCs治療的有效性。這些研究還應(yīng)確定增強(qiáng)間充質(zhì)干細(xì)胞在宿主肝臟中長(zhǎng)期植入的方法。

預(yù)處理增強(qiáng)間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)肝硬化的治療作用

在體外分離和培養(yǎng)后，MSCs無法保持其后續(xù)應(yīng)用的能力，因?yàn)樗鼈儽粍儕Z了營(yíng)養(yǎng)和氧氣。外部生長(zhǎng)因子也無法保持MSC的能力。

研究表明，基因修飾、藥物制劑、缺氧和炎癥環(huán)境都可用于保護(hù)MSCs免受惡劣環(huán)境造成的損害，從而增強(qiáng)MSCs的歸巢能力、存活率、旁分泌影響體內(nèi)和體外，以及這些細(xì)胞在肝硬化情況下的治療效果（圖3）。?

結(jié)論

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 的治療是目前用于治療肝病的幾種醫(yī)療程序中的一種潛在方法，可以相應(yīng)地采用它來提供最佳治療匹配，以試圖防止經(jīng)常發(fā)生的致命后果肝移植的必要性。另一方面，為了優(yōu)化間充質(zhì)干細(xì)胞的治療價(jià)值，機(jī)制和臨床研究應(yīng)該在學(xué)術(shù)和工業(yè)研究人員之間建立更緊密的合作。

相信在不久的未來，無論是肝炎還是需要肝移植治療的重癥肝病，都會(huì)迎來更好的治療局面，為肝臟疾病的治愈帶來希望。

參考資料：Yao L, Hu X, Dai K, Yuan M, Liu P, Zhang Q, Jiang Y. Mesenchymal stromal cells: promising treatment for liver cirrhosis. Stem Cell Res Ther. 2022 Jul 15;13(1):308. doi: 10.1186/s13287-022-03001-z. PMID: 35841079; PMCID: PMC9284869.

作者：武漢大學(xué)人民醫(yī)院感染科

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