概述：酒精性肝病（ALD）和非酒精性脂肪肝（NAFLD）是全球嚴(yán)重的健康問題。這兩種疾病具有相似的病理特征，從簡單的脂肪變性到肝炎，再到肝硬化和肝細(xì)胞癌。雖然大多數(shù)酒精或熱量攝入過多的人都會(huì)出現(xiàn)肝臟脂肪異常堆積（單純性脂肪變性），但也有一小部分人會(huì)發(fā)展為進(jìn)展性肝病。盡管對(duì)這兩種疾病的病理生理學(xué)進(jìn)行了廣泛的研究，但目前仍沒有靶向療法。

ALD的治療方法仍與50年前一樣：禁欲、營養(yǎng)支持和皮質(zhì)類固醇（如果禁用類固醇，則可選擇噴托維林）。至于非酒精性脂肪肝，治療方法主要是減輕體重和控制并發(fā)癥。因此，迫切需要針對(duì)病理生理學(xué)的新療法。然而，這些疾病的發(fā)病機(jī)制涉及多個(gè)相互關(guān)聯(lián)的途徑，這表明單一的治療藥物不可能成為有效的治療策略。因此，最終需要針對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)的綜合療法。在本綜述中，我們將介紹ALD和非酒精性脂肪肝的治療方案，包括目前正在研究的各種新型靶向療法。我們希望很快就能為每種疾病找到有效的多種治療方案。

酒精性肝病（ALD）和非酒精性脂肪肝（NAFLD）是嚴(yán)重的健康問題，其發(fā)病率隨著時(shí)間的推移呈逐年上升趨勢。全世界每年約有4%的死亡和5%的殘疾是由酒精造成的。據(jù)美國疾病控制和預(yù)防中心2013年估計(jì)，在美國，因酒精導(dǎo)致的急性死亡人數(shù)已超過慢性疾病導(dǎo)致的死亡人數(shù)（44000比35000）。機(jī)動(dòng)車事故一直被認(rèn)為是可歸因于酒精傷害的急性死亡的主要原因。

非酒精性脂肪肝的發(fā)病率和患病率每十年都在上升。目前，在西方國家和亞洲國家，分別有25%-35%和5%-15%的普通人群受到這種疾病的影響。與普通人群相比，2型糖尿病患者（60%-70%）和肥胖或病態(tài)肥胖者（75%-92%）的這一比例更高。在過去三十年中，美國肥胖癥的發(fā)病率已從占總?cè)丝诘?0%上升到60%，這被認(rèn)為是非酒精性脂肪肝發(fā)病率上升的主要因素之一。

這兩種疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素眾所周知。ALD患者飲酒過量，而NAFLD患者通常肥胖，有胰島素抵抗和/或代謝綜合征。各種研究的現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，非酒精性脂肪肝可能是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)。這兩種疾病的病變范圍從良性脂肪變性到肝炎，再到肝硬化和肝細(xì)胞癌。大多數(shù)非酒精性脂肪肝或低密度脂蛋白膽固醇肝患者的肝臟脂肪變性通常沒有癥狀，只有20%-35%的患者會(huì)發(fā)展為脂肪性肝炎或肝硬化。

在過去的四十年中，ALD的治療方案并沒有改變，戒酒仍然是治療的基石。營養(yǎng)療法和類固醇療法為治療提供了支持。遺憾的是，酒精性肝炎是ALD最嚴(yán)重的表現(xiàn)，對(duì)皮質(zhì)類固醇治療無效的患者短期死亡率高達(dá) 50%。此外，對(duì)于類固醇治療無效或有類固醇禁忌癥（上消化道出血、腎功能受損和敗血癥）的患者，可供選擇的治療方案也很有限。雖然非酒精性脂肪肝的治療主要針對(duì)減輕風(fēng)險(xiǎn)因素，如通過以營養(yǎng)和運(yùn)動(dòng)為重點(diǎn)的生活方式調(diào)整逐步減輕體重，但也發(fā)現(xiàn)利用胰島素增敏劑（噻唑烷二酮類）和抗氧化劑（維生素 E）的其他療法也很有用。然而，這些療法的長期安全性和不良反應(yīng)尚未得到嚴(yán)格評(píng)估。

因此，這些肝病需要有效而安全的治療方案。在這篇綜述中，我們將介紹這兩種疾病的現(xiàn)有療法以及即將推出的潛在新方法和治療策略。

酒精性肝病治療

綜合管理

過去50年來，戒酒一直是ALD治療的主要療法。然而，突然戒酒會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的癥狀。因此，治療酒精戒斷綜合癥極其重要，需要補(bǔ)充液體、熱量、維生素和礦物質(zhì)。病情不穩(wěn)定的患者需要入住重癥監(jiān)護(hù)病房，肝性腦病患者通常需要?dú)獾辣Ｗo(hù)。表1總結(jié)了ALD和ASH（酒精性脂肪性肝炎）的治療方案和潛在的新方案。

表1：酒精性肝病和酒精性脂肪性肝炎的治療方案。

戒酒：治療的第一步要求患者接受他們對(duì)酒精有依賴性和上癮的事實(shí)。戒酒可以解決酒精性脂肪肝疾病，并可以提高肝硬化或失代償性肝衰竭患者的生存率。因此，激勵(lì)患者戒酒并遵循正確的治療方案是主要步驟。

吸煙和肥胖是ALD進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，改變生活方式，如減肥和戒煙也有幫助。丙型肝炎病毒（HCV）是ALD進(jìn)展的另一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因?yàn)閮煞N藥物在促進(jìn)肝損傷和HCC發(fā)展方面具有協(xié)同有害作用。這種效應(yīng)的主要機(jī)制是酒精和丙型肝炎病毒都會(huì)改變細(xì)胞免疫，增加自由基氧化損傷，并且在酒精暴露的情況下，會(huì)促進(jìn)丙型肝炎病毒的復(fù)制。因此，這種組合通常會(huì)導(dǎo)致在更年輕的時(shí)候出現(xiàn)具有嚴(yán)重組織學(xué)特征的晚期肝病，并降低生存率。據(jù)報(bào)道，與未感染HCV的酗酒患者相比，感染HCV的酗酒患者患肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)增加30倍，全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加2至8倍。因此，所有ALD患者在開始治療前均應(yīng)進(jìn)行HCV篩查，并建議所有HCV患者停止或減少飲酒。

營養(yǎng)支持：大多數(shù)ALD患者營養(yǎng)不良，疾病嚴(yán)重程度往往與營養(yǎng)不良程度相關(guān)。ALD的大多數(shù)并發(fā)癥與蛋白質(zhì)熱量營養(yǎng)不良密切相關(guān)。因此，營養(yǎng)支持是ALD治療的重要步驟之一。維生素（如葉酸、維生素B6、維生素B12、維生素A和硫胺素和礦物質(zhì)（如硒、鋅、銅和鎂）經(jīng)常被發(fā)現(xiàn)在ALD中發(fā)生改變，一些人認(rèn)為這些改變?cè)诟螕p傷的發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮作用。特別是，ALD患者和動(dòng)物模型中的鋅水平下降，補(bǔ)充鋅已被證明可以改善ALD。

一項(xiàng)主要研究還表明，腸內(nèi)營養(yǎng)可減少此類患者的感染并發(fā)癥并降低1年死亡率。 美國胃腸病學(xué)會(huì)和美國肝病研究協(xié)會(huì)指南建議ALD患者每天攝入1.2至1.5g/kg的蛋白質(zhì)，每天攝入35至40kcal/kg體重的能量。這類營養(yǎng)不良的患者通常容易感染，因此還建議經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療。

糖皮質(zhì)激素：已經(jīng)有各種關(guān)于使用皮質(zhì)類固醇治療ALD患者的臨床試驗(yàn)。盡管結(jié)果好壞參半，但皮質(zhì)類固醇總體上有利于這些患者的生存。不幸的是，40%的患者對(duì)皮質(zhì)類固醇沒有反應(yīng)，幾乎沒有其他治療選擇。因此，迫切需要新的靶向療法來治療此類患者。

PTX：類固醇通常用作DF≥32的嚴(yán)重酒精性肝炎患者的一線治療，腎功能衰竭或HRS或有類固醇禁忌癥的患者除外。PTX（400mg，每天3次，持續(xù)28天）是這種情況下的替代品（I類，B級(jí)）。PTX可減少TNF-α等促炎細(xì)胞因子，具有抗纖維化特性，并通過降低HRS的發(fā)生率來降低死亡率。對(duì)ASH患者進(jìn)行的一項(xiàng)初步研究表明，與服用安慰劑的患者相比，使用PTX可以降低死亡率和HRS發(fā)生率。

抗TNF治療：慢性酗酒者腸道通透性增加，促進(jìn)腸腔抗原尤其是內(nèi)毒素的易位到達(dá)肝臟并增強(qiáng)TNF-α的產(chǎn)生。TNF-α被發(fā)現(xiàn)與嚴(yán)重酒精性肝炎患者的疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，并且在各種酒精性肝損傷動(dòng)物模型中的酒精性肝損傷中也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

抗氧化劑：酒精通過增加活性氧（ROS）和降低內(nèi)源性抗氧化劑水平引起氧化應(yīng)激。但迄今為止，所有單獨(dú)或與類固醇聯(lián)合使用抗氧化劑（例如卵磷脂、β-胡蘿卜素、維生素 C、維生素 E、別嘌呤醇、去鐵胺和 N-乙酰半胱氨酸）的試驗(yàn)都令人失望。

肝移植：肝移植仍然是ALD導(dǎo)致的末期失代償性肝硬化的最終治療方法。對(duì)類固醇無反應(yīng)的嚴(yán)重酒精性肝炎患者的3個(gè)月死亡率為70%，而HRS的死亡率≥90%，除非患者接受肝移植。目前，治療對(duì)類固醇無反應(yīng)且里爾評(píng)分>0.56的嚴(yán)重酒精性肝炎患者的選擇很少。因此，肝移植仍然是此類患者的唯一希望，但酗酒者的移植問題一直存在爭議。擔(dān)憂包括累犯風(fēng)險(xiǎn)、術(shù)后護(hù)理依從性差以及ALD是一種自殘性疾病。移植后的再犯是一個(gè)重大挑戰(zhàn)，其發(fā)生率為10%-50%。

ALD的潛在新治療選擇

基礎(chǔ)科學(xué)的進(jìn)步有助于更好地了解ALD的病理生理學(xué)，并提供了新的治療選擇，如下所述。

益生菌和抗生素的作用：健康的腸道菌群對(duì)我們的健康至關(guān)重要。酒精引起的腸道菌群變化在酒精性肝炎的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。

S-腺苷甲硫氨酸和甜菜堿的作用：S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 是一種關(guān)鍵的甲基供體，參與許多對(duì)正常肝功能至關(guān)重要的甲基化反應(yīng)。SAM還通過激活GSH合成途徑發(fā)揮抗氧化劑的作用。

靶向各種趨化因子和白細(xì)胞介素的作用：趨化因子在酒精性肝炎的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。研究表明，與正常對(duì)照肝臟相比，各種趨化因子及其亞家族成員，包括CXCL5、CXCL6、CXCL10和CCL20，在 ASH 肝臟中的含量顯著升高，并且較高的水平與較差的預(yù)后和結(jié)果相關(guān)。

內(nèi)源性大麻素的作用：內(nèi)源性大麻素通過大麻素受體CB-1和CB-2發(fā)出信號(hào)，與ALD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。使用酒精性肝損傷動(dòng)物模型的研究表明，CB 缺陷小鼠具有抵抗力，而CB2缺陷小鼠更容易受到脂肪肝損傷。這些發(fā)現(xiàn)表明，針對(duì)CB1和CB2受體的治療應(yīng)作為ALD治療的替代方案。

骨橋蛋白的作用：有大量證據(jù)表明骨橋蛋白（OPN）在許多器官損傷后的傷口愈合中發(fā)揮著顯著作用。它是一種具有促纖維化特性的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，被發(fā)現(xiàn)在酒精性肝炎患者中高表達(dá)。一項(xiàng)研究表明，缺乏 OPN 的小鼠可以減輕酒精介導(dǎo)的肝病。應(yīng)進(jìn)行更多研究來評(píng)估OPN作為潛在治療靶點(diǎn)。

干細(xì)胞治療：造血干細(xì)胞移植是一個(gè)不斷發(fā)展的領(lǐng)域。盡管該領(lǐng)域的研究有限，但它可能是未來一種有前途的治療方法。

最近的研究表明，干細(xì)胞移植可以減輕肝硬化患者的肝臟炎癥并改善纖維化。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）直接抑制肝星狀細(xì)胞的活化，也可能誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞凋亡。據(jù)報(bào)道，它們還可以刺激內(nèi)源性肝細(xì)胞的增殖。對(duì)12名ALD患者進(jìn)行的一項(xiàng)初步研究評(píng)估了通過肝動(dòng)脈輸注骨髓來源的MSC后肝臟的再生能力，結(jié)果顯示組織學(xué)分級(jí)有所改善，TGF-β、1型膠原和平滑肌肌動(dòng)蛋白總體下降。

另一項(xiàng)針對(duì)9名肝硬化患者通過門靜脈注射骨髓干細(xì)胞的類似研究發(fā)現(xiàn)，Child-Pugh評(píng)分和白蛋白水平顯著改善。據(jù)報(bào)道，肝硬化患者干細(xì)胞治療后肝功能也得到改善。這些研究的結(jié)果令人鼓舞，干細(xì)胞療法可以作為ALD的潛在突破性治療方法。然而，干細(xì)胞的益處和安全性應(yīng)該通過大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行檢驗(yàn)。

非酒精性脂肪肝治療與ALD一樣，NAFLD迄今為止還沒有有效的治療方法。在缺乏經(jīng)過證實(shí)有效的治療方法的情況下，我們必須采用多學(xué)科方法治療NAFLD，綜合考慮藥物和因素來對(duì)抗NAFLD涉及的多種病理危險(xiǎn)因素。表2總結(jié)了這些內(nèi)容，并在下面進(jìn)一步討論。

表2：非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎的治療方案。

結(jié)論

ALD和NAFLD都是慢性肝病，具有從單純性脂肪變性到肝硬化的相似譜系，僅在病因上存在基本差異。盡管對(duì)這兩種疾病的病理生理學(xué)有了很多了解，但仍然沒有有效的治療方法。ALD的治療基本上依靠戒酒、營養(yǎng)支持、生活方式改變、類固醇和肝硬化并發(fā)癥的對(duì)癥治療，而NAFLD的治療重點(diǎn)是減肥、運(yùn)動(dòng)和使用胰島素增敏劑。消除病因?qū)⑹侵委熯@兩種疾病的最有效方法。然而，這些疾病的發(fā)病機(jī)制涉及多個(gè)相互關(guān)聯(lián)的途徑，表明單一治療劑不太可能是有效的治療策略。

因此，最終需要針對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)的聯(lián)合治療。未來的研究領(lǐng)域還包括對(duì)藥物治療無反應(yīng)的嚴(yán)重 ASH 患者進(jìn)行肝移植的安全性、有效性和倫理考慮。針對(duì)這兩種疾病的各種新的靶向療法正在研究中，希望很快我們將為每種疾病提供有效的多重治療方案。

參考資料：

Singh S, Osna NA, Kharbanda KK.?Treatment options for alcoholic and non-alcoholic fatty liver disease: A review.?World J Gastroenterol?2017;?23(36): 6549-6570 [PMID: 29085205 DOI: 10.3748/wjg.v23.i36.6549]

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