根據(jù)國際統(tǒng)計(jì)，慢性肝病在全球死亡率中排名第四。人體肝臟一旦受到嚴(yán)重?fù)p傷，通常無法自然修復(fù)，從而可能對(duì)患者造成生命危險(xiǎn)。鑒于此，慢性肝病唯一可能的治療選擇是危險(xiǎn)的完全肝移植。不幸的是，肝移植手術(shù)需要考慮很多風(fēng)險(xiǎn)。^[1]風(fēng)險(xiǎn)主要?dú)w因于移植器官的排斥傾向。有時(shí)身體會(huì)將移植的器官檢測(cè)為“異物”，或者不是來自自己身體的東西，因此應(yīng)該銷毀/拒絕。

肝臟疾病的種類

肝臟是一個(gè)復(fù)雜而重要的器官，肝病的分類有一百多種。這些最常見的肝病類型包括：

• Alagille綜合癥是一種常見于幼兒和嬰兒的遺傳性疾病。
• 酒精相關(guān)性肝病，也稱為“藥物誘發(fā)”或“中毒性”肝功能衰竭，這種疾病通常是由于過度飲酒或服用藥物或由于對(duì)某些藥物的免疫反應(yīng)所致。
• Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏癥是一種遺傳性疾病，可導(dǎo)致肝病或肺氣腫肺衰竭。Alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏癥患者常被誤診為哮喘
• 自身免疫性肝炎 (AIH)是一種慢性疾病，當(dāng)患者自身的免疫系統(tǒng)攻擊肝臟，導(dǎo)致肝臟持續(xù)發(fā)炎且無法自然自愈時(shí)，就會(huì)發(fā)生這種情況。如果不及時(shí)治療，自身免疫性肝炎會(huì)導(dǎo)致肝硬化和肝功能衰竭。
• 良性肝腫瘤——一些腫瘤是癌性的（惡性的），而另一些是良性的（非癌性的）。非癌性（良性）肝腫瘤不會(huì)在體內(nèi)擴(kuò)散，通常不會(huì)造成任何嚴(yán)重的健康威脅。
• 膽道閉鎖通常是新生兒的一種遺傳性疾病，會(huì)影響膽汁和膽管的產(chǎn)生。膽道閉鎖疾病導(dǎo)致膽管阻塞和發(fā)炎，導(dǎo)致膽汁液滯留在肝臟中并導(dǎo)致肝臟結(jié)疤（肝硬化）。
• Budd-Chiari綜合征是一種由肝靜脈阻塞（閉塞）引起的罕見病癥。布加綜合征的癥狀包括腹水、腹痛和肝臟放大。

• 肝硬化發(fā)生在健康的肝組織被無生命的疤痕組織取代的情況下。這種情況通常是其他幾種肝臟疾病的癥狀。
• 當(dāng)血液中存在高水平膽紅素（毒素）（高膽紅素血癥）時(shí)，會(huì)發(fā)生Crigler-Najjar 綜合征 (CNS) 。膽紅素是分解紅細(xì)胞的副產(chǎn)品，但必須通過膽汁和腸道從體內(nèi)清除。血液中高水平的膽紅素會(huì)導(dǎo)致黃疸，還會(huì)傳播到大腦并導(dǎo)致腦損傷。
• 片形吸蟲?。ǜ纹挝x病）是由肝吸蟲（肝片吸蟲）寄生蟲感染肝臟引起的
• 當(dāng)甘油三酯脂肪在肝細(xì)胞中迅速積累時(shí)，就會(huì)發(fā)生脂肪肝或肝脂肪變性。
• 非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)是一系列疾病，通常與 2 型糖尿病或肥胖等代謝綜合征有關(guān)。
• 半乳糖血癥是一種遺傳性疾病，可阻止患者加工半乳糖。半乳糖在體內(nèi)的快速積累會(huì)導(dǎo)致危險(xiǎn)的并發(fā)癥，例如腎功能衰竭、PKD、肝腫大、腦損傷或眼睛白內(nèi)障。
• 吉爾伯特綜合征是一種遺傳性疾病，會(huì)阻止肝臟處理膽紅素。這種情況在男性中比在女性中更常見，并且會(huì)導(dǎo)致黃疸。
• 血色素沉著癥是一種常見的遺傳性疾病，會(huì)導(dǎo)致患者體內(nèi)吸收和儲(chǔ)存過多的鐵。過多的鐵積聚對(duì)多個(gè)器官都非常危險(xiǎn)，尤其是肝臟，如果不加以治療，可能會(huì)導(dǎo)致器官衰竭。
• 肝性腦病，也稱為門體性腦病 (PSE)，是一種影響嚴(yán)重肝病患者大腦功能和無法從血液中清除毒素的疾病。如果這些毒素積聚，它們會(huì)遍及全身，直到到達(dá)大腦，導(dǎo)致身心功能障礙。
• 肝臟的肝炎炎癥可由多種因素引起，包括病毒（病毒性肝炎）、肝臟毒素、自身免疫反應(yīng)或遺傳病癥。
• 甲型肝炎肝病是由甲型肝炎病毒 (HAV) 引起的，會(huì)導(dǎo)致肝臟腫脹并阻止其正常運(yùn)作。
• 乙型肝炎肝病通常是可以預(yù)防的，并且是由乙型肝炎病毒 (HBV) 引起的。乙型肝炎診斷可導(dǎo)致肝臟腫大并妨礙正常功能。乙肝是可以治療的，超過95%的接觸乙肝的成年人會(huì)在1年或更短時(shí)間內(nèi)康復(fù)。慢性乙型肝炎很嚴(yán)重，可導(dǎo)致肝硬化、肝衰竭或肝癌。
• 丙型肝炎肝病是由丙型肝炎病毒 (HCV) 引起的。丙型肝炎可能是自身免疫性的，會(huì)導(dǎo)致肝臟嚴(yán)重發(fā)炎，從而導(dǎo)致疤痕形成和肝纖維化。肝細(xì)胞的細(xì)胞死亡觸發(fā)身體釋放肝臟中的炎癥細(xì)胞，然后導(dǎo)致肝腫大（肝臟腫大）并且還導(dǎo)致器官周圍的 Glisson 囊（纖維彈性鞘）伸展導(dǎo)致疼痛。
• 肝腎綜合征 (HRS)是一種危險(xiǎn)的疾病，會(huì)降低晚期肝病患者的腎功能。肝腎綜合征常見于肝臟和腹水中有晚期瘢痕形成的患者，但也可能發(fā)生在急性肝衰竭、暴發(fā)性肝衰竭或其他類型肝病患者中。
• 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥 (ICP)是一種影響肝臟中膽汁酸流動(dòng)的疾病，導(dǎo)致孕婦持續(xù)發(fā)癢。這種并發(fā)癥通常出現(xiàn)在妊娠晚期，此時(shí)激素濃度最高。
• 溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥 (LAL-D)是一種進(jìn)行性遺傳病，會(huì)限制患者產(chǎn)生溶酶體酸性脂肪酶的能力。身體需要這種重要的酶來分解脂質(zhì)（脂肪）和膽固醇。當(dāng)溶酶體酸性脂肪酶缺乏或缺失時(shí)，脂肪開始在全身組織和器官中積累，導(dǎo)致肝臟疾病以及與心血管疾病相關(guān)的高水平低密度脂蛋白壞膽固醇。
• 肝囊腫是良性但肝臟中充滿液體的異常生長(zhǎng)囊
• 當(dāng)肝臟中的惡性細(xì)胞生長(zhǎng)和擴(kuò)散時(shí)，就會(huì)發(fā)生肝癌。任何從肝臟開始的癌癥都稱為肝癌，而肝細(xì)胞癌 (HCC) 和膽管癌是最常見的肝癌類型，如果疾病從肝臟擴(kuò)散到其他器官，則被診斷為轉(zhuǎn)移性肝癌。當(dāng)胰腺癌擴(kuò)散時(shí)，它通常會(huì)影響肝臟。不同類型的罕見肝癌包括血管肉瘤和肝臟血管肉瘤。
• 原發(fā)性膽汁性肝硬化或原發(fā)性膽汁性膽管炎 (PBC)是一種慢性自身免疫性肝病，會(huì)導(dǎo)致肝內(nèi)膽管受損。
• 原發(fā)性硬化性膽管炎 (PSC)肝病是一種慢性疾病，會(huì)慢慢損害膽管，然后傳播到小腸。PSC 患者患有持續(xù)的組織炎癥和纖維化（瘢痕形成），導(dǎo)致膽汁在肝臟中積聚，直到它失去所有正常運(yùn)作的能力。PSC 進(jìn)展緩慢，肝功能衰竭可在初步診斷后 8-15 年發(fā)生。大多數(shù)患有原發(fā)性硬化性膽管炎的患者都需要進(jìn)行肝移植，但如果在診斷后立即應(yīng)用干細(xì)胞療法治療原發(fā)性硬化性膽管炎可能會(huì)有用。PSC 還可導(dǎo)致膽管癌。
• 雷氏綜合癥會(huì)影響身體的所有器官，但對(duì)肝臟和大腦的傷害尤其大。Reye 綜合癥經(jīng)常發(fā)生在從病毒感染（如水痘和流感）中恢復(fù)的兒童中。奧利弗雷氏綜合征的并發(fā)癥可能包括肝功能檢查異常、脂肪肝沉積、血液凝固不良或完全肝功能衰竭。
• 威爾遜病是一種遺傳性疾病，會(huì)導(dǎo)致患者在體內(nèi)保留過多的銅沉積物，而不是像往常一樣將銅釋放到膽汁中。銅在血液和肝臟中積聚會(huì)導(dǎo)致腎臟、眼睛和大腦受損。如果不及時(shí)治療，威爾遜氏病會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的腦損傷、脊椎關(guān)節(jié)病引起的肝脂肪變性、腎衰竭、肝衰竭和死亡。

肝病診斷及基因檢測(cè)

用于診斷肝功能衰竭的血液測(cè)試和放射學(xué)掃描包括：

肝功能面板和肝功能測(cè)試 (LFT)、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)綜合代謝面板 (CMP)、Alpha-1抗胰蛋白酶、膽紅素、DCP、AFP腫瘤標(biāo)志物、白蛋白、總蛋白、 GGT、PT、AMA、AST、ALP、ALT、銅測(cè)試（肝銅濃度）、乙醇測(cè)試、藥物過量測(cè)試、鐵測(cè)試、甲型肝炎測(cè)試、乙型肝炎和丙型肝炎測(cè)試。

再生中心及其功能醫(yī)學(xué)部門提供全面的DNA檢測(cè)選項(xiàng)列表，用于檢測(cè)遺傳性肝臟和糖原貯積病，包括以下面板：ATP7B、SPG70、JAG1、NOTCH2、ILLD、METRS、MRS、FBP1、SLC5A1、SLC2A2 , PHKA2 G6PC, GBE1,SLC37A4, PYGL GYS2, PHKB, PHKG2,FBP, FBPase 1&RpL17

為幫助降低患肝病的風(fēng)險(xiǎn)，請(qǐng)考慮改變飲食并定期鍛煉。肝病的早期癥狀

肝病的常見原因

人們普遍認(rèn)為，通過改變您的飲食和健康習(xí)慣，慢性肝病的大多數(shù)常見原因在成為問題之前是可以改變的。最好的治療計(jì)劃總是從預(yù)防開始。治療后健康的生活習(xí)慣對(duì)于避免復(fù)發(fā)和慢性肝病至關(guān)重要。肝臟是人體最大的器官，在正常情況下完全能夠自我再生。由于肝臟有許多職責(zé)，例如血液解毒、抵抗感染和幫助消化食物，如果它生病了，它會(huì)嚴(yán)重影響一個(gè)人的整體健康。

器官捐獻(xiàn)者非常有限，肝移植的價(jià)格非常高，手術(shù)本身也有很多風(fēng)險(xiǎn)。值得慶幸的是，我們受過國際培訓(xùn)的干細(xì)胞再生醫(yī)生能夠創(chuàng)造出一種更現(xiàn)代的治療方法。成人干細(xì)胞療法有助于在患有慢性肝病或肝硬化的患者體內(nèi)快速產(chǎn)生肝細(xì)胞。

干細(xì)胞治療肝病的機(jī)制

基于多種因素，增強(qiáng)型間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC+) 為逆轉(zhuǎn)肝硬化和肝病提供了一種有吸引力的治療解決方案，包括：

• 免疫調(diào)節(jié)特性^[2]
• 分化為肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞和肝祖細(xì)胞的能力
• 受損肝細(xì)胞的自然替代
• 減少促炎細(xì)胞因子
• 逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞損傷和修復(fù)肝管和肝板
• 促進(jìn)持續(xù)性肝細(xì)胞再生^[3]
• 抑制細(xì)胞活化的能力
• 停止疲勞。黃疸。持續(xù)瘙癢。
• 增加細(xì)胞凋亡率 （旁分泌機(jī)制）

肝細(xì)胞逆轉(zhuǎn)肝臟瘢痕形成

隨著針對(duì)腎衰竭、心臟病發(fā)作和糖尿病腎病的再生醫(yī)學(xué)的最新進(jìn)展，終于有了一種有效的替代肝再生療法，可以使用肝細(xì)胞和生長(zhǎng)因子的靶向方案來修復(fù)脂肪肝和慢性肝病。肝干細(xì)胞療法可以通過肝細(xì)胞和 CD4+ T 細(xì)胞的旁分泌再生和免疫調(diào)節(jié)功能幫助減少炎癥和肝纖維化。這些綜合效應(yīng)有望在恢復(fù)肝臟穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮有利作用。還已知慢性帕金森病與肝硬化有關(guān)。^[4]

肝臟通常由稱為肝細(xì)胞的細(xì)胞組成^[5]。增強(qiáng)的肝細(xì)胞能夠復(fù)制，因此在使用200至300天后，新的肝細(xì)胞將自然地取代舊的肝細(xì)胞。如果患者的肝臟嚴(yán)重受損，肝細(xì)胞就無法完成自然復(fù)制過程。這就是橢圓形細(xì)胞來拯救的地方。據(jù)信，如果需要，卵圓細(xì)胞也能夠產(chǎn)生新的肝細(xì)胞。肝衰竭的聯(lián)合治療是作為門診手術(shù)進(jìn)行的，旨在引入治療水平的肝細(xì)胞肝細(xì)胞或肝卵圓細(xì)胞使用旁分泌機(jī)制強(qiáng)力啟動(dòng)受損組織和細(xì)胞的愈合。^[6]

組合MSC+肝細(xì)胞治療方案也可以通過使用擴(kuò)增的成人多能干細(xì)胞和肝生長(zhǎng)因子來完成。多能干細(xì)胞能夠分化成不同種類的細(xì)胞，包括肝細(xì)胞（肝細(xì)胞）。^[7]

干細(xì)胞移植治療肝病臨床研究進(jìn)展

截止2023年3月，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療肝病的臨床研究項(xiàng)目有111項(xiàng)。

2005年，德國學(xué)者首次將干細(xì)胞用于肝病治療，證實(shí)干細(xì)胞可以促進(jìn)肝臟再生。隨后，國內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了大量干細(xì)胞移植治療肝臟疾病的臨床探索研究。

2014年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)工程學(xué)分會(huì)干細(xì)胞工程學(xué)組發(fā)布了我國第1個(gè)干細(xì)胞移植規(guī)范化治療失代償期肝硬化的專家共識(shí)。共識(shí)發(fā)布以來，干細(xì)胞移植治療失代償期肝硬化的臨床證據(jù)不斷積累。

2021年8月6日，臨床肝膽病雜志發(fā)布了《干細(xì)胞移植規(guī)范化治療肝硬化失代償?shù)膶＜夜沧R(shí)（2021）》。由中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)工程學(xué)分會(huì)干細(xì)胞工程學(xué)組組織有關(guān)專家對(duì)干細(xì)胞移植規(guī)范化治療失代償期肝硬化進(jìn)行論證，更新共識(shí)，以期對(duì)今后的干細(xì)胞移植治療失代償肝硬化的臨床工作提供參考和指導(dǎo)。

2022年7月份武漢大學(xué)人民醫(yī)院感染科在“Stem Cell Research & Therapy”雜志上發(fā)布了一篇關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化的文章。

該綜述總結(jié)了間充質(zhì)干細(xì)胞的特征、代表性臨床研究數(shù)據(jù)、以及間充質(zhì)干細(xì)胞減輕肝硬化的潛在機(jī)制。此外，還檢查了間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能在肝硬化的免疫環(huán)境中涉及的過程。因此，武漢大學(xué)人民醫(yī)院感染科的研究結(jié)果提出間充質(zhì)干細(xì)胞可作為治療肝硬化細(xì)胞療法的候選細(xì)胞，以延長(zhǎng)肝硬化患者的生存期以及可能在不就的將來逆轉(zhuǎn)病情。

干細(xì)胞治療肝病的備案醫(yī)院有哪些？

截止目前，國內(nèi)已經(jīng)有11個(gè)與肝臟疾病相關(guān)的干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目通過備案。

有哪些醫(yī)院開展了干細(xì)胞治療肝病的臨床招募的項(xiàng)目

● 2019年，武漢大學(xué)人民醫(yī)院正式啟動(dòng)“人臍帶源間充質(zhì)干細(xì)胞治療乙型病毒性肝炎肝硬化(代償期)隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床研究”項(xiàng)目；

●2021年，四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 · 四川省人民醫(yī)院?jiǎn)?dòng)“臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療乙肝后終末期肝硬化的單中心、前瞻性臨床研究”；

●2021年，武漢大學(xué)中南醫(yī)院“人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療乙型病毒性肝炎肝硬化失代償期的臨床研究項(xiàng)目開始患者招募；

●2022年，煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院正式開展“臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈輸注治療酒精失代償肝硬化的安全性、耐受性及初步有效性臨床研究”患者招募。

隨著干細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展，人類肝臟再生一定會(huì)取得了更大的研究進(jìn)展，為肝臟疾病患者帶來希望，而肝病等一系列傳統(tǒng)手段難以治療的疑難雜癥終將被治愈。

參考文獻(xiàn)：

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[6]Srivatanakul, P, D M Parkin, M Khlat, D Chenvidhya, P Chotiwan, S Insiripong, K A L’Abbé, and C P Wild. Liver cancer in Thailand. II. A case-control study of hepatocellular carcinoma. International journal of cancer, no. 3(30). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1645698
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