簡要：盡管傳統(tǒng)藥物已經(jīng)努力改善抑郁癥的癥狀表現(xiàn)，但大約三分之一的抑郁癥患者對(duì)使用抗抑郁藥的常規(guī)治療沒有反應(yīng)。其他潛在的非藥物療法在過去幾年中得到了研究，包括使用間充質(zhì)干細(xì)胞療法治療抑郁癥。此處對(duì)這些療法進(jìn)行了綜述，因?yàn)樗c開發(fā)治療精神病患者的創(chuàng)新療法具有臨床相關(guān)性。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞療法的抗炎和神經(jīng)營養(yǎng)特性，間充質(zhì)干細(xì)胞療法可被視為抑郁癥的潛在治療方法。然而，一些涉及用干細(xì)胞治療抑郁癥的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，但尚未公布結(jié)果。

抑郁癥在臨床上的表現(xiàn)

在臨床上，抑郁癥是一種復(fù)雜的疾病，會(huì)給患者及其家人帶來毀滅性的后果，會(huì)因悲傷、焦慮、痛苦和內(nèi)疚而引發(fā)心理痛苦；認(rèn)知能力下降；注意力、記憶力和推理能力受損。此外，抑郁癥對(duì)決策和事實(shí)解釋產(chǎn)生負(fù)面影響，導(dǎo)致錯(cuò)誤決策。抑郁癥也是許多慢性非傳染性疾病（例如心血管疾病和糖尿?。┑陌l(fā)展和結(jié)果的危險(xiǎn)因素。證據(jù)還表明，抑郁癥與癌癥（包括肝癌和肺癌）的總體風(fēng)險(xiǎn)之間存在微小的正相關(guān)關(guān)系。

導(dǎo)致的抑郁癥的根本原因

炎癥引發(fā)抑郁癥

1968年，Carrol等人假設(shè)下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）在抑郁癥發(fā)病機(jī)制中的作用，支持HPA軸假說。糖皮質(zhì)激素海馬體受體在抑郁癥HPA軸調(diào)節(jié)中的作用已得到廣泛研究。慢性應(yīng)激調(diào)節(jié)炎癥過程，炎癥過程在抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué)方面起著至關(guān)重要的作用。然而，這種研究策略并沒有導(dǎo)致抗抑郁藥物的發(fā)展。對(duì)免疫學(xué)和炎癥機(jī)制在抑郁癥中的作用的興趣是 HPA 軸研究的自然結(jié)果，因?yàn)槠べ|(zhì)醇可以調(diào)節(jié)這些反應(yīng)。

此外，關(guān)于心理壓力對(duì)抑郁癥發(fā)展的作用的一致數(shù)據(jù)涉及免疫功能的改變，這主要是由于慢性炎癥狀態(tài)。

情緒壓力、抑郁和炎癥之間的聯(lián)系似乎涉及進(jìn)化問題。多項(xiàng)證據(jù)表明，代謝、內(nèi)分泌和免疫反應(yīng)共同進(jìn)化，有助于動(dòng)物監(jiān)測，因?yàn)閯?dòng)物需要通過使自己暴露于傷害或捕食中來主動(dòng)尋找食物，并且還需要保護(hù)自己免受病原體侵害。除了觸發(fā)戰(zhàn)斗或逃跑反應(yīng)外，

壓力的特征還包括心率、血壓、皮質(zhì)醇和兒茶酚胺的增加。它還激活外周血單核細(xì)胞中的炎癥通路。然而，當(dāng)壓力暴露持續(xù)發(fā)生且未得到解決時(shí)，會(huì)觸發(fā)代謝和生理反應(yīng)，從而導(dǎo)致慢性炎癥狀態(tài)的形成。圖1顯示了抑郁癥發(fā)病機(jī)制中壓力和神經(jīng)炎癥之間的關(guān)聯(lián)。

• (1-2) 壓力源觸發(fā)下丘腦-垂體-腎上腺 (HPA) 軸的初級(jí)神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)。來自室旁核的下丘腦細(xì)小細(xì)胞神經(jīng)元分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素 (CRH) 和加壓素。隨后，CRC 誘導(dǎo)前垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素（人類皮質(zhì)醇和嚙齒動(dòng)物皮質(zhì)酮）；
• (3) 劇烈的生理變化使人類做好戰(zhàn)斗或逃避壓力的準(zhǔn)備。這些是與監(jiān)視相關(guān)的進(jìn)化適應(yīng)行為。因此，應(yīng)激誘導(dǎo) HPA 軸活性的瞬時(shí)激活與 CRH 轉(zhuǎn)錄的暫時(shí)增加平行。交感神經(jīng)-腎上腺-髓質(zhì)軸也在應(yīng)激反應(yīng)中被激活，導(dǎo)致多種生理系統(tǒng)變化。急性壓力也會(huì)導(dǎo)致免疫抑制狀態(tài)；
• (4) 相反，暴露于慢性壓力會(huì)導(dǎo)致壓力荷爾蒙（包括 CRH 和皮質(zhì)酮）水平過度持續(xù)升高，這可能是有害的，并易患多種慢性非傳染性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，包括精神疾??；
• (5) 以及涉及神經(jīng)細(xì)胞凋亡增加和某些與應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)的分子水平增加的機(jī)制，尤其是兒茶酚胺。這些過程誘導(dǎo)免疫原性損傷相關(guān)分子模式 (DAMP) 分子的產(chǎn)生。
• (6) DAMPs 可以激活至少三種有助于增加腦血屏障通透性的炎癥通路，促進(jìn)一些全身性外周炎癥細(xì)胞進(jìn)入大腦，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥狀態(tài)導(dǎo)致功能障礙并增加抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)。

抑郁癥傳統(tǒng)治療方法

心理治療、藥物治療、物理治療是抑郁癥的主要治療措施。目前臨床上一線的抗抑郁藥主要包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI，代表藥物氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭和艾司西酞普蘭)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI，代表藥物文拉法辛和度洛西汀)、去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥(NaSSA，代表藥物米氮平)等。

令人失望的是，十年間有75%～80%的患者多次復(fù)發(fā)，故抑郁癥患者需要進(jìn)行預(yù)防性治療。發(fā)作3次以上應(yīng)長期治療，甚至終身服藥。

盡管有證據(jù)表明抗炎藥可以幫助治療抑郁癥，但仍需要進(jìn)一步研究以評(píng)估抑郁癥患者長期聯(lián)合抗炎治療的安全性。在這種情況下，尋找非藥物抗炎治療策略引起了精神病學(xué)臨床的極大興趣，例如已經(jīng)應(yīng)用于其他臨床領(lǐng)域的干細(xì)胞治療，已經(jīng)深入研究了10多年年。

成體干細(xì)胞的臨床應(yīng)用

近年來，成體干細(xì)胞在治療腦癱、脊髓損傷、腦外傷等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中獲得了初步的成功，證實(shí)干細(xì)胞可以在一定程度上改善和修復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能，也為利用干細(xì)胞治療抑郁癥提供了理論依據(jù)。

干細(xì)胞的自我更新及多向分化的潛能特性，為很多不可治愈的神經(jīng)性疾病帶來了新的方法。抑郁癥的病理機(jī)制是顱內(nèi)海馬的萎縮，體積明顯減小，因此輸入干細(xì)胞的療效，緣于干細(xì)胞再生出新的海馬細(xì)胞，干細(xì)胞治療抑郁癥療效明確，干細(xì)胞使每個(gè)適合的患者看到了“新生”的希望。

干細(xì)胞療法在神經(jīng)炎癥性疾病的作用機(jī)制

干細(xì)胞療法已成為治療亞急性和慢性炎癥過程和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的標(biāo)準(zhǔn)。研究表明，成人干細(xì)胞療法可用于治療多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如多發(fā)性硬化癥、自身免疫性腦脊髓炎、阿爾茨海默病和其他癡呆癥、帕金森病和癲癇癥。大多數(shù)研究強(qiáng)調(diào)成體干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)特性，其治療效率與神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)，尤其是觸發(fā)抗炎狀態(tài)。

例如，在癲癇中，癲癇發(fā)作活動(dòng)可以誘導(dǎo)促炎分子，從而影響癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度和頻率。在實(shí)驗(yàn)性癲癇模型中移植骨髓單核細(xì)胞 (BMMC) 或人臍帶血單核細(xì)胞可顯著改善神經(jīng)功能。癲癇發(fā)作后，腦損傷會(huì)引發(fā)一系列高度調(diào)節(jié)的生物學(xué)事件，其特征是神經(jīng)元微環(huán)境中細(xì)胞因子、趨化因子和保護(hù)素的釋放，它被成人干細(xì)胞移植減弱，減少炎癥狀態(tài)，并通過細(xì)胞間相互作用和旁分泌作用促進(jìn)組織修復(fù)。

此外，一些證據(jù)表明，成體干細(xì)胞通過旁分泌作用刺激血管生成和內(nèi)皮修復(fù)。在阿爾茨海默病中，間充質(zhì)干細(xì)胞已被證明可以減少血清中的IL-1、IL-2、TNFa和IFN-γ以及氧化應(yīng)激，從而顯示出抗炎作用。

最相關(guān)的干細(xì)胞作用機(jī)制之一是釋放攜帶可溶性因子、微小RNA和細(xì)胞器的細(xì)胞外囊泡。最初，細(xì)胞外囊泡的釋放被認(rèn)為代表了一種處理機(jī)制，細(xì)胞通過該機(jī)制消除不需要的蛋白質(zhì)和其他分子。在細(xì)胞外囊泡亞型中，外泌體受到了極大的關(guān)注。外泌體是直徑在40到100nm之間的小膜囊泡，不同的生物分子，包括蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸，可以被捕獲并以生物活性方式作用于受體細(xì)胞。各種研究已經(jīng)描述了間充質(zhì)干細(xì)胞通過遞送外泌體而不是細(xì)胞的有益作用。因此，間充質(zhì)干細(xì)胞或外泌體移植可以提供一種有效且安全的非藥物療法來治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

因此，間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以提供一種有效且安全的非藥物療法來治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

干細(xì)胞移植在抑郁癥患者中的臨床試驗(yàn)

不同實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果強(qiáng)烈支持干細(xì)胞在治療抑郁癥方面的潛在治療用途。

第一個(gè)涉及基于細(xì)胞的產(chǎn)品或外泌體治療抑郁癥的臨床試驗(yàn)已經(jīng)在國際平臺(tái)上注冊(cè)。在Clintrial.gov 上，關(guān)鍵字“抑郁癥”、“抑郁癥”和“細(xì)胞療法”用于執(zhí)行搜索。這項(xiàng)研究使我們找到了四項(xiàng)涉及使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療抑郁癥患者的注冊(cè)臨床研究。

目前，有四項(xiàng)臨床研究（1期和2期）正在評(píng)估MSC和外泌體給藥的安全性、有效性和耐受性（表2）。然而，大部分結(jié)果尚未公布，因?yàn)檫@些研究仍處于患者招募階段。因此，預(yù)計(jì)這些試驗(yàn)的結(jié)果將很快公布。

表2：用于治療抑郁癥的注冊(cè)細(xì)胞臨床試驗(yàn)列表。

此外，2020年，甘肅中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院在中國知網(wǎng)發(fā)表了一篇關(guān)于干細(xì)胞在治療抑郁癥中的作用的文章，該文章就抑郁癥的發(fā)病機(jī)制、神經(jīng)干細(xì)胞及誘導(dǎo)多能干細(xì)胞構(gòu)建抑郁癥模型和細(xì)胞治療策略作一綜述,為抗抑郁治療提供新的認(rèn)知。

結(jié)論

通過BMMCs或間充質(zhì)干細(xì)胞移植或施用細(xì)胞產(chǎn)品（如外泌體）的細(xì)胞療法可能在難治性抑郁癥中占有一席之地。臨床前研究的數(shù)量仍然有限；因此，鼓勵(lì)進(jìn)一步開展臨床試驗(yàn)。

隨著涉及細(xì)胞或基于細(xì)胞的產(chǎn)品各個(gè)方面的技術(shù)和知識(shí)的發(fā)展，確定最佳替代品（細(xì)胞或外泌體）作為抗抑郁治療的嘗試越容易，成本就越低，程序就越成熟。應(yīng)該期待一個(gè)重大的發(fā)展，以更好地了解它的潛力和可能的副作用。

盡管臨床前研究數(shù)量有限，但許多問題尚未確定，例如抗抑郁作用持續(xù)多長時(shí)間。這是一個(gè)關(guān)鍵問題，會(huì)影響這些程序作為治療的可行性。由于代表難治性抑郁癥治療的挑戰(zhàn)，必須探索有效治療這種慢性、嚴(yán)重和普遍疾病的可能性。

為此，考慮到使用干細(xì)胞治療抑郁癥的有效性的可變性，需要更多的臨床研究來評(píng)估幾個(gè)懸而未決的問題。

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