概述：慢性阻塞性肺病 (COPD) 以持續(xù)且不可完全逆轉(zhuǎn)的氣流受限為特征，是目前世界上最普遍的慢性肺部疾病之一。

慢性阻塞性肺病最常見的癥狀是咳嗽、咳痰和勞力性呼吸困難。盡管在過去的幾十年中已經(jīng)開發(fā)了各種策略，但目前慢性阻塞性肺病的藥物治療僅側(cè)重于緩解癥狀，而肺功能惡化的逆轉(zhuǎn)和患者生活質(zhì)量的改善非常有限。

因此，迫切需要開發(fā)新的有效的慢性阻塞性肺病治療策略。已知干細胞可分化成多種細胞類型，并用于再生肺實質(zhì)和氣道結(jié)構(gòu)。

干細胞療法是一種很有前途的治療策略，具有恢復肺功能和改善慢性阻塞性肺病患者生活質(zhì)量的潛力。中國醫(yī)學雜志總結(jié)了有關間充質(zhì)干細胞治療慢阻肺的臨床研究現(xiàn)狀，旨在更新對間充質(zhì)干細胞在慢性阻塞性肺病治療中作用的理解，這可能有助于在臨床環(huán)境中制定有效的治療策略。

干細胞治療慢性阻塞性肺病的臨床研究

在前期臨床前研究的基礎上，干細胞的臨床試驗結(jié)果也在逐步整合。本文概述了干細胞治療慢性阻塞性肺病的臨床試驗，這對于研究人員更清楚地了解研究現(xiàn)狀和實現(xiàn)治愈慢性阻塞性肺病患者的最終目標至關重要。

骨髓干細胞治療慢性阻塞性肺病的臨床案例

2009年5月至2009年10月在巴西進行的COPD患者細胞療法的首個臨床試驗是一項不受控制的I期臨床試驗（ClinicalTrials.gov 標識符：NCT01110252） 。

本研究的目的是評估晚期COPD（GOLD IV 期）患者骨髓來源的單核細胞 (BM-MCs) 輸注程序的安全性。BM-MCs輸注后12個月的隨訪顯示沒有不良反應。因此，研究人員聲稱這種治療是相當安全的。實驗室分析報告所有患者的肺功能都有輕微改善，主要是在手術(shù)后的前30天內(nèi)。此外，結(jié)果顯示，他們的臨床狀況也有所改善。

在首次使用骨髓間充質(zhì)干細胞治療COPD的臨床試驗五年后，Weiss等人進行了BM-MSCs治療COPD的前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗（ClinicalTrials.gov 標識符：NCT00683722 ） 在美國。

本研究的目的是評估間充質(zhì)干細胞治療的安全性和有效性以及間充質(zhì)干細胞對循環(huán)炎癥介質(zhì)的影響。

在這項研究中，62名患有中度至重度COPD（GOLDII期或III期）的患者被隨機分配到雙盲輸注同種異體間充質(zhì)干細胞或載體對照。患者每月接受四次輸注（1×10⁸個細胞/輸注），隨后在第一次輸注后隨訪2年。

這方面有幾項重大改進臨床試驗，與第一個相比。

• 首先，登記病例數(shù)顯著增加，從4個增加到62個。
• 其次，輸入細胞從BM-MCs改進為BM-MSCs。進一步篩選生長方式從BM-MCs中分離得到的BM-MSCs經(jīng)體外培養(yǎng)后，具有更好的增殖能力。
• 第三，作者改變了給藥頻率，從單劑增加到每月四劑。
• 第四，細胞來源也發(fā)生了變化，由自體變?yōu)楫愺w。本次臨床試驗的研究人員發(fā)現(xiàn)同種異體間充質(zhì)干細胞給藥對于中度至重度慢性阻塞性肺病患者似乎也是安全的。他們沒有觀察到一些與輸液相關的毒性和嚴重的臨床相關不良事件。在肺功能和生活質(zhì)量方面未觀察到統(tǒng)計學上的顯著差異。

這項研究中，COPD惡化或疾病惡化的頻率也沒有顯著差異。令人興奮的是，在研究開始時CRP水平升高的患者首次輸注MSCs后1個月內(nèi)C反應蛋白 (CRP) 水平顯著降低。在這項研究中沒有觀察到臨床癥狀和肺功能的顯著改善。

總而言之，上述臨床試驗表明，給予同種異體或自體骨髓間充質(zhì)干細胞是安全的，未觀察到不良副作用。此外，骨髓間充質(zhì)干細胞的治療效果還需要更多的臨床試驗來證實。

脂肪間充質(zhì)干細胞治療慢性阻塞性肺病的臨床案例

脂肪組織是間充質(zhì)干細胞的另一個主要來源。與骨髓相比，脂肪組織含有更高百分比的間充質(zhì)干細胞。此外，與骨髓間充質(zhì)干細胞相比，脂肪間充質(zhì)干細胞具有更高的增殖能力， 保留分化潛能的時間更長，并且具有更高的免疫調(diào)節(jié)能力。

Comella等人進行了一項非隨機、I期、開放標簽試驗（ClinicalTrials.gov 標識符：NCT02041000） 。12名 COPD 患者參加了臨床試驗。研究人員從患者的脂肪組織中分離出SVF并輸注 (1.5–3) ×10⁸細胞靜脈回輸給患者。本研究的主要目的是評估SVF輸注在COPD患者中的可行性和安全性。在輸注和12個月的隨訪期間，未觀察到不良事件。

與其他研究不同，該試驗特別關注患者的主觀感受，例如對手術(shù)的態(tài)度以及接受下一步干細胞治療的意愿。對這項研究的態(tài)度主要是積極的，三位表示沒有效果，四位表示一天內(nèi)有主觀獲益感，五位表示逐漸改善，在輸注后約1個月時達到最大改善。令人驚訝的是，SGRQ評分從基線時的73分下降到3個月時的45分（P=0.005)，治療后6個月時為44 ( P=0.008)。

臨床試驗依賴于患者的主觀反饋，但缺乏肺功能測試等客觀臨床證據(jù)。因此，輸注自體SVF是安全的，可能會改善COPD患者的生活質(zhì)量，但有必要在進一步的研究中確定它是否對肺功能有積極影響。

臍帶間充質(zhì)干細胞治療慢阻肺的臨床案例

臍帶間充質(zhì)干細胞已被報道為治療人類各種疾病的有前途的間充質(zhì)干細胞來源，包括心力衰竭、強直性脊柱炎、2型糖尿病、和糖尿病足的血管成形術(shù)。骨髓間充質(zhì)干細胞最常用于干細胞療法的臨床試驗。

Le Thi Bich等人完成了一項用臍帶間充質(zhì)干細胞治療慢阻肺的試驗性臨床試驗(ISRCTN70443938)。在這項研究中，招募了20名處于C期或D期 (GOLD) 的COPD患者。臍帶間充質(zhì)干細胞是在分娩期間從捐贈者的臍帶樣本中分離出來的。所有患者均靜脈內(nèi)輸注擴增的同種異體UC-MSC（1.5×10⁶細胞/kg)，并在第一次輸注后隨訪6個月。

有趣的是，在研究期間，所有患者均未觀察到嚴重或有臨床意義的不良事件。不幸的是，肺功能在UC-MSCs 治療前后沒有顯示出統(tǒng)計學上的顯著差異。令人滿意的是，與治療前相比，1、3、6個月后mMRC 評分、COPD 評估測試評分和急性加重次數(shù)顯著下降，這表明UC-MSCs可以改善患者的生活質(zhì)量?？梢缘贸鼋Y(jié)論，UC-MSCs給藥對于中重度COPD患者似乎是安全的，并且可以顯著改善他們的生活質(zhì)量。

hLSCs

hLSCs是指在特定條件下能夠分化為功能性肺組織，在維持肺組織更新和修復肺損傷方面發(fā)揮重要作用的細胞。它們可以從肺組織中分離出來，并且與其他干細胞具有相似的細胞表面標記。獲得人體肺組織的困難極大地限制了對這類細胞的研究。然而，肺干細胞 (LSC) 可能參與肺泡穩(wěn)態(tài)和損傷后修復，在提及干細胞治療時可能需要將其視為潛在的工具或靶標。

在動物實驗中，LSCs的作用已經(jīng)得到證實。將LSCs注入肺氣腫模型小鼠氣道，可有效減輕肺氣腫的嚴重程度，提高小鼠的存活率。然而，由于人體肺組織的獲取困難，很難將動物實驗轉(zhuǎn)化為臨床實踐。

概括

在以上臨床試驗中（ATAR的試驗不在討論之列），研究人員采用了不同種類的干細胞、不同的細胞來源、不同的給藥方式和給藥劑量來治療COPD。最后的結(jié)果既有相同點也有不同點。下面我們將通過比較各試驗設計的差異和不同的結(jié)果，分析干細胞治療慢阻肺可能的改善方法[表1]。

AD-SVF：脂肪來源的基質(zhì)血管部分；ATRA：全反式維甲酸；BM-MCs：骨髓間充質(zhì)細胞；BM-MSCs：骨髓間充質(zhì)干細胞；BODE：體重指數(shù)、氣流阻塞、呼吸困難和運動能力指數(shù)；CAT：慢性阻塞性肺病評估測試；COPD：慢性阻塞性肺??；CRP：C反應蛋白；CT：計算機斷層掃描；DLCO：一氧化碳的擴散能力；EBV：支氣管內(nèi)瓣膜；FEV1 _：第一秒用力呼氣量；FVC：用力肺活量；iv：靜脈注射；it：氣管內(nèi)注射；mMRC：改良醫(yī)學研究委員會；MSC：間充質(zhì)干細胞; QOL：生活質(zhì)量；RV：殘留量；SGRQ：圣喬治呼吸問卷；TLC：總肺活量；UC-MSCs：臍帶來源的間充質(zhì)干細胞；6MWT：6 分鐘步行測試。

細胞類型

目前干細胞治療慢阻肺的臨床試驗中，主要使用的細胞類型是間充質(zhì)干細胞，因為其他類型的干細胞都有其局限性。

胚胎干細胞具有形成畸胎瘤和免疫排斥的潛能，ESCs的應用存在倫理問題；

誘導多能干細胞（iPS）可以形成畸胎瘤，目前的技術(shù)無法產(chǎn)生可靠數(shù)量的臨床級iPS細胞；

LSCs也是一個很好的研究方向，但由于肺組織獲取困難，臨床試驗并不容易開展。

間充質(zhì)干細胞最常見的來源是骨髓、脂肪和臍帶，分別命名為BM-MSCs、AD-MSCs和UC-MSCs。一些研究指出，BM-MSCs的分化潛能降低，可能不適合該療法。

同時，許多研究表明，脂肪間充質(zhì)干細胞和臍帶間充質(zhì)干細胞是非常有前途的細胞，因為來源非常容易獲得。此外，收集臍帶間充質(zhì)干細胞的過程是非侵入性的，目前還沒有致瘤性的報道。

細胞來源

細胞來源來自自體或同種異體。早期，人們不敢用同種異體干細胞進行臨床試驗，主要是害怕免疫移植排斥反應。但已有研究證明，同種異體間充質(zhì)干細胞移植到慢阻肺患者體內(nèi)安全性好，無相關不良反應。

在安全性好的前提下，我們可以進一步比較自體干細胞和異體干細胞的優(yōu)缺點。

對于臍帶間充質(zhì)干細胞，選擇自體來源的細胞是不切實際的，因此異體來源的細胞將是唯一的選擇。對于骨髓間充質(zhì)干細胞和脂肪間充質(zhì)干細胞，我們可以使用來自自體或同種異體的間充質(zhì)干細胞。研究表明，來自老年患者的人骨髓間充質(zhì)干細胞會高表達衰老相關基因，端粒長度較短，增殖能力低，分化能力低。

因此，對于老年患者，異基因干細胞可能是更好的選擇。

給藥方式、時間表和劑量

研究表明，干細胞經(jīng)靜脈注射入體內(nèi)后，前半小時集中在肺部，隨后逐漸遷移至肝臟。干細胞無法在肺部停留更長時間可能會影響干細胞的治療效果。有兩種方法可以解決這個問題，即調(diào)整給藥時間表或給藥方式。通過比較兩項臍帶間充質(zhì)干細胞試驗，我們發(fā)現(xiàn)多劑量可能比單劑量具有更好的治療效果。因此，增加劑量次數(shù)是未來干細胞研究的理想改進。

此外，通過支氣管鏡進行氣道注射是將干細胞直接轉(zhuǎn)移到患者肺部的好方法。

實驗結(jié)果

無論是哪種類型的間充質(zhì)干細胞，移植到慢阻肺患者的肺部，以何種給藥方式，都被證明是安全的。沒有與干細胞移植相關的不良事件。

在八項臨床試驗中，有六項研究表明間充質(zhì)干細胞移植可以改善慢阻肺患者的生活質(zhì)量，而另外兩項關于BM-MSCs 的研究表明對此沒有影響。我們認為，干細胞移植可能具有改善患者生活質(zhì)量的能力，這可能是因為安慰劑效應、抑制全身炎癥反應或其他額外認知效應。

目前，ClinicalTrials.gov上注冊了17項干細胞治療COPD的臨床試驗。相關信息匯總于表2。

注冊碼	試用狀態(tài)	病人 ( n )	細胞/藥物類型	細細胞來源	給藥方式	給藥時間表	給藥劑量	其他特殊待遇	主要結(jié)果指標	隨訪期
NCT02348060	招聘中	100	AD-SVF	身體的	iv	單劑量	–	–	生活質(zhì)量	1年
NCT04047810	招聘中	15	間充質(zhì)干細胞	–	iv	單劑量	(0.5–2) × 10 6 /公	–	不良事件數(shù)	1年
NCT03040674	招聘中	200	骨髄細細胞	身體的	iv	單劑量	–	–	生活質(zhì)量和FEV1	1年
NCT03909750	招聘中	50	AD-SVF	身體的	iv	單劑量	–	–	安全和功能	6個月
NCT02946658	招聘中	100	AD-SVF	身體的	iv	單劑量	–	–	安全和功能	1年
NCT04206007	主動，不招人	9	UC-間質(zhì)干細胞	同種異體	iv	單劑量	–	–	不良事件數(shù)	1年
NCT04018729	尚未招聘	34	骨嵴間充質(zhì)干細胞	身體的	它	單劑量	–	支氣管內(nèi)壁膜	不良事件的數(shù)量和生活質(zhì)量	6個月
NCT02216630	完整的	26	AD-SVF	身體的	iv	單劑量	–	–	FEV 1和不良事件的數(shù)量	1年
NCT02645305	完整的	20	AD-SVF	身體的	iv	單劑量	–	富血小板血流	血液 SGOT 水平	1年
NCT01758055	未知	12	骨嵴間充質(zhì)干細胞	不知道	iv	單劑量	0.6 × 10 8	–	運動能力	1年
NCT02135380	未知	60	AD-SVF	身體的	iv	3次，每周一次	2 × 10 6 /公共	–	安全	1年
NCT03044431	未知	214	骨髄細細胞	身體的	iv	單劑量	–	富血小板血流	FEV 1和生活質(zhì)量	6個月
NCT02412332	未知	20	BM-MSC/AD-MSC	身體的	iv	單劑量	1 × 10 8	–	運動能力	1年
NCT01849159	取消	–	骨嵴間充質(zhì)干細胞	同種異體	iv	6次，2個月一次	–	–	安全	2年
NCT03228121	取消	–	骨髄細細胞	身體的	iv	3次，一天一次	–	富血小板血流	生活質(zhì)量和FEV1	1年
NCT01559051	終止	–	AD-SVF	身體的	iv	單劑量	–	–	不良事件數(shù)和 6 分鐘步行測試	6個月
NCT02161744	終止	9	AD-SVF	身體的	iv	單劑量	–	–	安全	1年

在未來的臨床試驗中，以下建議可能對改進實驗設計有效：

• 擴大樣本量；
• 將隨訪時間延長至2年甚至更長；選擇不同分級慢阻肺患者，確定最適合間充質(zhì)干細胞治療的受試者；
• 與骨髓間充質(zhì)干細胞相比，脂肪間充質(zhì)干細胞和臍帶間充質(zhì)干細胞更傾向于用于未來的研究；
• 多次注射，增強治療效果；
• 臨床條件適宜的團隊可嘗試通過支氣管鏡進行間充質(zhì)干細胞移植；全面評估肺功能和生活質(zhì)量，以獲得更準確的研究數(shù)據(jù)；
• 進一步探討間充質(zhì)干細胞對其他炎癥、免疫和代謝指標變化的影響。

主要參考資料：

陳運田1 ;苗康2 ;周林富3 ;熊偉寧1 .干細胞治療慢性阻塞性關節(jié)炎。中國醫(yī)學雜志134(13):p 1535-1545，2021年7月5日。DOI: 10.1097/CM9.0000000000001596

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