介紹

慢性阻塞性肺病 (COPD) 是全球發(fā)病率和死亡率的第三大最常見原因，其特征是持續(xù)性氣流受限和組織破壞。它是由長(zhǎng)期接觸有害顆粒（尤其是香煙煙霧）引起的，會(huì)導(dǎo)致慢性炎癥和肺結(jié)構(gòu)改變。

COPD的病理生理學(xué)涉及影響氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管系統(tǒng)的氧化應(yīng)激和蛋白酶/抗蛋白酶失衡。多種炎癥介質(zhì)、氧化劑和過量蛋白酶的釋放導(dǎo)致肺泡囊破壞，隨后彈性回縮力喪失和生理機(jī)能障礙。

COPD患者通常表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難、咳嗽和咳痰。COPD患者的4年生存率可以使用獨(dú)特的評(píng)分系統(tǒng)BODE指數(shù)進(jìn)行預(yù)測(cè)。它基于FEV1（第一秒用力呼氣量）、6分鐘步行距離、mMRC（改良醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)）呼吸困難量表和體重指數(shù)。估計(jì)4年生存率在18%到80%之間，具體取決于患者的BODE評(píng)分（指數(shù)越高，病情越差）。由于缺乏預(yù)防疾病進(jìn)展的治愈性治療選擇，已建議使用單核干細(xì)胞治療COPD。

間充質(zhì)干細(xì)胞具有祖細(xì)胞和免疫調(diào)節(jié)特性，這表明它們?cè)谥委熁诿庖叩募膊。ɡ鏑OPD）中具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。

我們報(bào)告了一名74歲的患者，該患者被診斷患有D組COPD超過13年，并接受了Regentime?程序的干細(xì)胞治療。該技術(shù)使用部分分化和特異性重定向的自體骨髓單核干細(xì)胞 (BM-MSC)（商標(biāo)ID號(hào)：168469）。我們病例中的患者在干細(xì)胞治療后7年的臨床隨訪顯示主要癥狀和氧氣需求減少，特別是在治療后的前5年。

案例展示

一名67歲的男性于2015年作為門診病人就診，接受干細(xì)胞治療COPD的試驗(yàn)。患者于2009年被診斷為D組COPD（mMRC評(píng)分為4，COPD評(píng)估測(cè)試評(píng)分為26，多次中度加重）：經(jīng)常感到胸悶，嘗試爬山后感到氣喘吁吁，在家活動(dòng)受限，知道自己的肺部狀況后不敢出門，睡不好，精力有限。

在傳統(tǒng)療法多年來未能改善他的生活質(zhì)量后，該患者選擇嘗試干細(xì)胞療法。他接受了由五個(gè)步驟組成的 Regentime?程序：

a) 實(shí)驗(yàn)前階段

在12小時(shí)的時(shí)間窗內(nèi)，患者兩次肌內(nèi)注射600mcg的非格司亭（粒細(xì)胞集落刺激因子）。最后一次給藥后數(shù)小時(shí)，記錄到白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加。

b) 骨髓采集階段

使用裝有50,000單位10%肝素鈉的抽吸注射器，在局部麻醉下進(jìn)行雙側(cè)骨髓抽吸：從每個(gè)髂后上嵴收集 100mL。在無菌條件下（封閉系統(tǒng)技術(shù)）將抽吸物轉(zhuǎn)移到輸液袋中。袋子在緩慢的三維實(shí)驗(yàn)室搖床上保持在22°C。

c) 實(shí)驗(yàn)室階段

將骨髓提取物在1830RCF下離心20分鐘。然后收集包括BM-MSC在內(nèi)的細(xì)胞血沉棕黃層。將BM-MSC與綿羊肺超濾液 (ACE|PICO PULMO) 在22°C的振蕩器上孵育24小時(shí)。

d) 移植階段

在24小時(shí)的潛伏期之后，患者開始通過每3小時(shí)重復(fù)吸入15分鐘的氣霧劑來接受祖干細(xì)胞，總共6個(gè)療程。每個(gè)療程都與100mL生理鹽水溶液中的1000萬個(gè)干細(xì)胞（1mL）靜脈注射同時(shí)進(jìn)行。

e) 移植后階段

病人在他的病房里被監(jiān)測(cè)了2天，以進(jìn)行連續(xù)的生命體征評(píng)估和記錄任何不良反應(yīng)。

結(jié)果

出院后，患者在家中接受了4周的監(jiān)測(cè)。他恢復(fù)了干細(xì)胞治療前的相同藥物。7年來，每6個(gè)月對(duì)該名患者進(jìn)行一次隨訪，進(jìn)行臨床評(píng)估。

他聲稱在干細(xì)胞治療后，他沒有經(jīng)歷任何不良的影響。此外，他聲稱他對(duì)氧氣支持的需求減少了；我們的后續(xù)團(tuán)隊(duì)登記，他在室內(nèi)空氣中的氧飽和度沒有下降到89%。然而，在移植后的第6年和第7年，他開始重復(fù)使用制氧機(jī)，因?yàn)樗谑覂?nèi)空氣中的氧飽和度重新開始下降，偶爾低于89%。睡眠時(shí)又開始使用生物呼吸器。

討論

主要結(jié)果及與文獻(xiàn)的比較

由于其有限的治療選擇，慢性阻塞性肺病是全球死亡的主要原因，其特征是影響全球超過3.9億人的進(jìn)行性和衰弱性病程。它是由長(zhǎng)期接觸有害顆粒引起的，其特征是氣道炎癥導(dǎo)致長(zhǎng)期進(jìn)行性呼吸道癥狀和影響患者生活質(zhì)量的阻塞性肺病模式。

我們的患者在診斷為D組COPD后6年接受了吸入和靜脈輸注干細(xì)胞治療。干細(xì)胞治療后7年多的臨床隨訪顯示，對(duì)氧氣支持的需求減少，呼吸困難、咳嗽和疲勞等癥狀逐漸改善，特別是在移植后的前5年。盡管我們的患者的12年生存率估計(jì)為0.58%，但他在COPD診斷日期超過13年后仍然存活，據(jù)報(bào)道生活質(zhì)量逐漸改善。

我們的結(jié)果表明死亡率降低和生活質(zhì)量提高得到Squassoni SD等人的支持。誰發(fā)現(xiàn)在患有中度至重度 COPD的患者中輸注自體骨髓單核細(xì)胞可在12個(gè)月后改善肺泡氣體交換和擴(kuò)散能力。

Ribeiro-Paes JT等人報(bào)告了類似的結(jié)果。通過靜脈輸注將干細(xì)胞療法應(yīng)用于晚期COPD患者。他們聲稱他們的臨床狀況有所改善，對(duì)氧氣的耐受時(shí)間更長(zhǎng)，并且在氧飽和度沒有顯著下降的情況下對(duì)努力的耐受性更高。此外，在他們的研究中，包括對(duì)嚴(yán)重肺氣腫患者進(jìn)行靜脈內(nèi)BM-MSCs給藥，StolkJ等人未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，肺氣腫肺組織中內(nèi)皮標(biāo)志物表達(dá)增加了三倍，這表明治療后12個(gè)月嚴(yán)重受影響的肺區(qū)域的微血管反應(yīng)。

因此，COPD的干細(xì)胞療法作為COPD傳統(tǒng)藥物的輔助手段，在生存、長(zhǎng)期安全性和改善患者生活質(zhì)量方面顯示出可喜的結(jié)果。

干細(xì)胞治療可能減緩慢阻肺進(jìn)展的可能機(jī)制

文獻(xiàn)中已經(jīng)研究了干細(xì)胞可能降低COPD進(jìn)展的機(jī)制。首先，肺泡上皮細(xì)胞凋亡在COPD發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，主要是由于阻斷了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）信號(hào)通路。MSCs通過上調(diào)VEGF對(duì)肺泡上皮細(xì)胞產(chǎn)生抗凋亡作用，并具有分化為肺泡上皮細(xì)胞的潛力，這有助于恢復(fù)肺組織結(jié)構(gòu)。

其次，已知暴露于有毒顆粒（如香煙煙霧）與有利于蛋白酶/抗蛋白酶失衡的炎癥和氧化過程有關(guān)。這導(dǎo)致通過金屬蛋白酶（MMP-9和MMP-12）降解細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)肺泡壁破壞和空腔擴(kuò)大。建議將MSCs注入肺部以逆轉(zhuǎn)基質(zhì)金屬蛋白酶的誘導(dǎo)，恢復(fù)蛋白酶/抗蛋白酶平衡。

第三，肺間充質(zhì)干細(xì)胞的給藥可能會(huì)干擾COPD發(fā)病機(jī)制中涉及的炎癥過程。MSC被認(rèn)為可以下調(diào)促炎介質(zhì)，例如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素1-β和白細(xì)胞介素6。進(jìn)一步建議MSCs通過增加血紅素加氧酶-1水平來減少氧化應(yīng)激，這具有抗氧化和細(xì)胞保護(hù)作用。

隨后，使用MSCs治療COPD患者呈現(xiàn)出令人鼓舞的效果，包括將MSCs分化為肺泡上皮細(xì)胞、恢復(fù)蛋白酶/抗蛋白酶平衡、調(diào)節(jié)炎癥過程和減少氧化應(yīng)激。

局限性和優(yōu)勢(shì)

應(yīng)該承認(rèn)本病例報(bào)告的一些局限性，例如缺乏記錄數(shù)據(jù)；對(duì)該病例的隨訪僅是臨床的。其次，我們的結(jié)果表明，生活質(zhì)量的改善需要通過大規(guī)模前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證，并且應(yīng)該研究長(zhǎng)期安全性。第三，需要評(píng)估適當(dāng)?shù)膭┝?、途徑和輸注速率以?yōu)化治療。

同時(shí)，這份報(bào)告的優(yōu)勢(shì)也值得關(guān)注，因?yàn)樗侨蚴桌ㄟ^吸入和靜脈注射干細(xì)胞移植治療慢性阻塞性肺病的病例報(bào)告，這可能增加了患者改善的機(jī)會(huì)。

結(jié)論

慢性阻塞性肺病是全世界死亡的主要原因之一。目前可用的療法未能阻止疾病進(jìn)展和降低死亡率。因此，作為降低死亡率的試驗(yàn)，出現(xiàn)了對(duì)潛在治愈性治療的需求。

Regentime?程序基于將增殖的部分分化和特異性重定向的自體成人骨髓來源的單核祖細(xì)胞干細(xì)胞移植到目標(biāo)人群。將此程序應(yīng)用于我們的患者，在降低死亡率和提高生活質(zhì)量方面顯示出可喜的結(jié)果。

這表明 Regentime?程序是改善COPD患者肺功能的潛在關(guān)鍵療法。然而，更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)對(duì)于優(yōu)化治療劑量和途徑至關(guān)重要。

參考資料：Boulos R、Nemer L、Mansou V、Chahine NA (2022) 使用 Regentime? 程序治療慢性阻塞性肺病病例。Int J Stem Cell Res Ther 9:075。doi.org/10.23937/2469-570X/1410075

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