卵巢早衰(POI)是一種影響育齡婦女的多因素疾病。該疾病的特點是40歲之前卵巢功能喪失,并且已確定多種因素與其發(fā)病機制有關(guān)。但值得注意的是,至少50%的女性在發(fā)生卵巢功能不全后,卵巢中仍有剩余卵泡。
人口數(shù)據(jù)顯示,全世界大約有高達3.7%的女性患有POI和隨后的不孕癥。目前,POI相關(guān)不孕癥的治療涉及卵母細(xì)胞捐贈。然而,許多患有POI的女性希望用自己的卵子受孕。目前的綜述重點關(guān)注可用于治療POI女性不孕癥的新型生物學(xué)策略,旨在根據(jù)臨床和臨床前研究的證據(jù),探討其療效是否優(yōu)于傳統(tǒng)治療。這些實驗方案包括:(i) 富血小板血漿 (PRP)、(ii) 外泌體療法、(iii)?體外激活 (IVA)、 (iv) 干細(xì)胞療法,(iv) microRNA 和 (v) 線粒體靶向療法。
無細(xì)胞療法
富血小板血漿 (PRP)
富血小板血漿 (PRP) 是一種自體血液衍生物,與外周血相比,含有更高濃度的血小板 (PLT)(3至5倍)。PRP的生長因子 (GF)(>800種)濃度比外周血高5至10倍。事實上,PRP的作用并不具體,但支持所應(yīng)用的每個組織的需要。
由于這種適應(yīng)能力,PRP已越來越多地應(yīng)用于各種臨床環(huán)境,包括牙科、運動醫(yī)學(xué)、皮膚病學(xué)/美容學(xué)、眼科、神經(jīng)病學(xué)以及生殖醫(yī)學(xué)。上述作用通過誘導(dǎo)細(xì)胞遷移、趨化性、血管生成、保持增殖與凋亡之間的平衡以及控制炎癥和氧化應(yīng)激來支持。這些因子主要分為趨化因子、絲裂原和抗原,在各種激動劑激活PRP后釋放,并以旁分泌方式發(fā)揮作用,介導(dǎo)組織再生和穩(wěn)態(tài)。
在過去的四年中,對患有卵巢功能不全的婦女進行的少數(shù)臨床研究得出的新數(shù)據(jù)證明了PRP在卵巢再生方面的功效。特別是,在隊列研究中,22%-60%的婦女通過卵巢內(nèi)注射PRP恢復(fù)了月經(jīng)周期;在病例報告或病例系列研究中,高達100%的婦女通過卵巢內(nèi)注射PRP恢復(fù)了月經(jīng)周期,并誘導(dǎo)自發(fā)排卵。這些作用伴隨著雌二醇(E2)的增加和黃體生成素(LH)水平的降低。除激素恢復(fù)外,PRP似乎還能改善卵巢儲備參數(shù),如AMH和AFC;這也反映在促卵泡激素(FSH)水平的下降上。
在妊娠結(jié)局方面,兩項隊列研究顯示,PRP可將自然受孕率提高到7.4%-10%;然而,另一項研究報告的自然受孕率為0%。重要的是,PRP誘導(dǎo)的AFC增高可在卵巢刺激后成功取回卵母細(xì)胞,使體外受精(IVF)過程得以進行。根據(jù)對311名婦女進行的唯一一項相關(guān)的前瞻性隊列研究,在胚胎移植(ET)后,26.4%的婦女有可能形成胚胎,22.8%的婦女有可能懷孕。最后但并非最不重要的一點是,在兩項隊列研究中,活產(chǎn)率(LBR)介于69%-100%之間,其中一項研究中自然受孕與試管嬰兒受孕之間沒有差異;但需要強調(diào)的是,兩項研究中實際懷孕的人數(shù)都很少(分別為36人和3人),尤其是活產(chǎn)率為100%的研究(表1)。
富含血小板血漿 (PRP) | ||||||
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研究 | 研究設(shè)計 | N | 主題 | 干預(yù)措施 | 跟進 | 結(jié)果 |
Sfakianoudis 等人(2018)(27) | 案例 報告 | 1 | 40?y,POI診斷時的年齡=35y,放棄HRT4m,閉經(jīng) | PRP(RegenACR-C試劑盒,濃度9×105/μl,雙側(cè)4ml,TV、超聲引導(dǎo)髓內(nèi)、多焦點)。 隨后是自然周期IVF-ICSI | 不適用 | 6周恢復(fù)月經(jīng),↓ FSH,↑AMH, 生化妊娠導(dǎo)致5周自然流產(chǎn) |
Pantos 等人。 (2019)(26) | 案例 系列 | 2 | 27&40?y,閉經(jīng)>1y,之前 IVF 失敗,未接受 HRT | PRP(雙側(cè)4ml,電視,超聲引導(dǎo),髓內(nèi),多灶) 邀請自然受孕 | 不適用 | 月經(jīng)恢復(fù), ↓ FSH、LH ↑ AMH、AFC, 2年后臨床妊娠; 4M。 |
卡基羅格魯?shù)热耍?020)(29) | 前瞻性隊列研究 | 311 | POI (ESHRE2016),24–40y,不孕史 >1y | PRP(T-Biotechnology Laboratory 試劑盒,布爾薩,土耳其,2–4?ml,TV,US 引導(dǎo),在皮質(zhì)下和間質(zhì)區(qū)域,至少在一個卵巢),月經(jīng)結(jié)束后10 天內(nèi)或隨機. 2?m 允許自然受孕。然后,如果未懷孕但 AFC ≥1:COS+IVF±東部時間 | 1年 | ↑ 亞足聯(lián)& AMH (d2–4)、? FSH、 7.4%自然受孕, 64.8%接受過體外受精,26.4%活產(chǎn)/持續(xù)著床(69%的自然妊娠和IVF妊娠)8%冷凍胚胎,在ET后實現(xiàn)妊娠(每個ET 22.8%) , 8%發(fā)育出胚胎,4% |
許等人。 (2020)(28) | 案例 報告 | 1 | 37歲,6m閉經(jīng),之前POR至Gn,要求停止HRT2m | GC 激活的 PRP (5?ml) +Gn(1?ml 由 150iu FSH +75iu LH 組成),每個卵巢 3?ml,在 TVUS 引導(dǎo)下注入卵巢基質(zhì)+ COS(間歇性陰道給藥)+ICSI | 不適用 | ↓FSH,自然排卵,月經(jīng)恢復(fù),卵母細(xì)胞產(chǎn)量=6,胚胎=3,雙胎妊娠,早產(chǎn)(30w),無記錄異常 |
Sfakianoudis 等人(2020)(24) | 前瞻性、隊列、試點研究 | 30 | POI (ESHRE 2016)表現(xiàn)為閉經(jīng),<40y,HRT中斷6m | CG激活PRP(RegenACR-C試劑盒,濃度1×106 邀請自然受孕/μl,4?ml,雙側(cè)、多灶),隨機時間。 | 1年 | 3m隨訪時:月經(jīng)恢復(fù) 60%,↓FSH、LH&↑ AMH、E2、AFC(第 3天或PRP后每月) 10%的自然妊娠和活產(chǎn) |
Aflatoonian 等人(2021)(25) | 前瞻性隊列研究 | 9 | POI (ESHRE 2016)a PRP 前后 1 個月停止 HRT | GC 激活的 PRP(Rooyagen,德黑蘭,伊朗,濃度比基礎(chǔ)血樣高 3-5 倍,1.5?ml,多灶,每個卵巢髓內(nèi))+如果沒有懷孕,則在 3?m 后第 10 天或隨機注射第 2 次注射(3?ml)。邀請自然受孕 | 1年 | 月經(jīng)恢復(fù)22%(第二次 PRP 注射后), 荷爾蒙沒有恢復(fù)(2?m內(nèi)), 0%自然妊娠 |
體外激活(IVA) | ||||||
川村等人。 (2013) (30) &鈴木等人。 (2015) (13) | 前瞻性隊列研究 | 37 | POI:<40y,閉經(jīng)>4?m,F(xiàn)SH>35?iu/L(初始標(biāo)準(zhǔn):閉經(jīng)>15?iu/L) 1年,F(xiàn)SH>40?iu/L) 平均年齡=< /span>37 歲 | 腹腔鏡卵巢切除術(shù)。將卵巢皮質(zhì)切成條用于玻璃化冷凍。對一些碎片進行了組織學(xué)檢查。升溫后,將條帶切成更小的立方體并用 Akt 刺激器培養(yǎng) 2? 天。然后,將卵巢塊移植到輸卵管漿膜下方。然后進行卵巢刺激(雌激素預(yù)處理,±對照)。取卵后進行ICSI(Kawamura方案) | 1年 | 根據(jù)組織學(xué)結(jié)果,54%存在殘留卵泡, 從6名患者中取出24 個卵母細(xì)胞, 3次妊娠,2次活產(chǎn) |
Zhai等人。 (2016) (31) | 前瞻性隊列研究 | 14 | POI:<40年,閉經(jīng)≥1年,F(xiàn)SH>< a i=4>35?iu/L 至少 2 次,間隔 4 周,E2<20pg/ml之前有 Gn 刺激后卵泡發(fā)育的證據(jù) | Kawamura 方案使用新鮮卵巢組織代替凍融組織。當(dāng)卵泡達到排卵前階段時,開始 hCG 治療。 | 1年 | 根據(jù)組織學(xué)結(jié)果,50% 存在殘余卵泡, 6 名患者顯示 15 個卵泡發(fā)育波達到排卵前階段, 4 名患者獲得成功的卵母細(xì)胞檢索和發(fā)育胚胎, 1 懷孕和發(fā)育活產(chǎn), 3 個冷凍胚胎 |
法布雷格等人(2018)(32) | 案例報告 | 1 | POI、32y、FSH=89.9?iu/L、AMH=< a i=4>0.02?ng/ml,干預(yù)前1天停止HRT | 卵巢皮質(zhì)的切除和自體移植是在同一手術(shù)中通過腹腔鏡進行的。將卵巢碎片移植到對側(cè)卵巢和靠近卵巢的腹膜袋中。手術(shù)后立即開始 GnRH 激動劑和 HMG 注射。 | 不適用 | 取出2個卵母細(xì)胞,形成2個胚胎,妊娠(單胎) |
干細(xì)胞(SC)移植 | ||||||
Edessy 等人。 (2014) (33) | 前瞻性隊列研究 | 10 | POI:26–33?y,F(xiàn)SH≥20?iu/L,正常核型 | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(來自髂嵴)腹腔鏡移植到卵巢 | 6米 | 月經(jīng)恢復(fù) 10%, 子宮內(nèi)膜局部分泌變化 20% 這兩個結(jié)果均與 OCT4 表達和 ESS ≥5 相關(guān) |
陳等人。 (2018)(34) | 案例報告 | 1 | POI:38歲,閉經(jīng)2年 | 每月一次 MSC,持續(xù) 6?m(濃度 2×107/ml第一次,1×107/ ml 在隨后的時間),IV | 不適用 | ↑ 卵巢大小、子宮內(nèi)膜厚度和子宮內(nèi)膜血流(電視和經(jīng)腹超聲) |
丁等人。 (2018)(35) | 盲法、隨機對照試驗 | 14個,分為2組 UC-MSCs組:6個 膠原蛋白/UC-MSCs組:8個 | POI:18-39歲,閉經(jīng)>1年,F(xiàn)SH≥40iu/L 2次,間隔4-6周,伴侶精子分析正常 | UC-MSCs組:同種異體UC-MSCs(濃度5×106TVUS引導(dǎo),單側(cè)卵巢內(nèi)注射,最多移植4次HRT(B組)+/400?μl,膠原蛋白濃度5?mg/ml)610×膠原/UC-MSCs組:膠原蛋白/ UC-MSCs(同種異體,UC-MSCs濃度5HRT(A組)+/400?μl) | 1年 | ↑ E2, ↓ FSH(膠原蛋白/ UC-MSCs 組), ↑ 卵巢體積(UC-MSCs組),存在血流兩組患者均在 3?m 時出現(xiàn)卵泡樣結(jié)構(gòu)活躍跡象(UC-MSCs組為 16.7%,膠原/UC-MSCs 組為62.5%) 14.3% 自然受孕(同等)組間) |
Igboeli等人。 (2020)(36) | 病例報告(正在進行臨床試驗的首例2例) | 2 | POI:病例1:36歲,閉經(jīng)4年,F(xiàn)SH=110?iu/L, 病例2:42歲,閉經(jīng),左側(cè)卵巢切除,F(xiàn)SH=155?iu/L | 腹腔鏡下將自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(來自髂嵴)移植到右側(cè)卵巢(4?ml)+左側(cè)卵巢4?ml生理鹽水(對照) ,僅適用于情況 1) | 1年 | 恢復(fù)月經(jīng)(1年1次月經(jīng)), ↑E2增加150%,改善更年期癥狀 ↑卵巢體積增加50%(與對照卵巢) |
Mashayekhi 等人。 (2021) (37) | 非隨機臨床試驗,1 期 | 9、分3組(根據(jù)ADSCs量) | POI:20-39歲,2次FSH≥25?iu/L,間隔4周,閉經(jīng)>1年 | 自體ADSC(腹下脂肪墊)移植5×106< a i=4>、10×106 或 15單側(cè)卵巢電視7例腹腔鏡2例。610× | 1年 | 主要結(jié)果:無 SE/并發(fā)癥 次要結(jié)果: 44.4% 恢復(fù)月經(jīng), ↓ FSH <25?iu/L (44.4%),組間無差異, ? AFC、AMH |
Zafardoust 等人。 (2023) (38) | 前瞻性隊列研究 | 15 | 興趣點 | 自體男性間充質(zhì)干細(xì)胞 | 1年 | 100% 改善更年期癥狀, 2.6% 恢復(fù)月經(jīng), ↑AFC、E2、↓FSH、LH、? AMH |
外泌體(exos)療法
外泌體 (exos) 是細(xì)胞外囊泡,主要由間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 釋放,大小范圍為30nm至150nm。通過釋放非編碼RNA、mRNA、生長因子和蛋白質(zhì),exos通過調(diào)節(jié)增殖和凋亡,積極影響細(xì)胞通訊以及受體細(xì)胞的命運。并通過減少受孕時間來提高受孕率,以及預(yù)防卵泡閉鎖,增加激素水平、AMH水平和卵泡數(shù)量被證明可以恢復(fù)發(fā)情周期和人多能干細(xì)胞-間充質(zhì)干細(xì)胞( hiMSC),以及人胚胎干細(xì)胞(ESC)和脂肪組織來源的MSC(ADSC)、臍帶MSC (UC-MSC)。
在POI嚙齒動物模型中,給予來自各種人類MSC的外泌體,例如骨髓來源的MSC (BMSC)體外實驗證明,干細(xì)胞外泌體療法誘導(dǎo)卵巢年輕化的主要機制是在顆粒細(xì)胞水平,即顆粒細(xì)胞的質(zhì)量。這與POI發(fā)病機制有關(guān)。特別是,增殖增加的同時細(xì)胞凋亡減少,這與磷酸肌醇3激酶-蛋白激酶B (PI3K/Akt) 的上調(diào)有關(guān)和B細(xì)胞淋巴瘤2 (Bcl2),同時SMAD下調(diào)和Bcl-2相關(guān)X蛋白 (Bax)信號通路。除了exos療法對顆粒細(xì)胞的影響外,人UC-MSC移植后,卵巢組織纖維化減弱,卵泡膜細(xì)胞分化增強,兩者都是通過抑制TGF-β1/Smad3信號通路介導(dǎo)的。有助于卵巢功能的恢復(fù)。
總而言之,現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)令人鼓舞,許多作者和研究人員現(xiàn)在認(rèn)識到exos治療是POI的潛在治療方法。由于缺乏致瘤性、低免疫原性且無倫理問題,Exos被認(rèn)為比干細(xì)胞 (SC) 潛在更安全。然而,為了考慮用于POI患者,需要在人體臨床試驗中評估其療效和安全性。
體外激活(IVA)
正常Pfs和休眠Pfs的Pfs激活機制主要是在動物模型中進行研究的。目前僅有兩項基于人體細(xì)胞的研究。所報道的研究分離出了參與Pfs激活的三個主要信號通路,即PTEN-PI3K-Akt/轉(zhuǎn)錄因子叉頭盒O-3(FOXO3)、哺乳動物雷帕霉素靶復(fù)合物1(mTORC1)和Hippo通路(圖2)。
要在體外模擬PTEN-PI3K-Akt/FOXO3和mTORC1通路的作用,需要使用Akt刺激劑,而卵巢破碎則會抑制Hippo通路,同時激活Pfs。在PTEN-PI3K-Akt/FOXO3激活Pfs的過程中,酪氨酸激酶受體會增強 PI3K的活性,進而激活A(yù)kt信號。PTEN-PI3K-Akt/FOXO3的激活會誘導(dǎo)mTORC1,進而提高Pfs的存活率。另一方面,Hippo信號通路通過使轉(zhuǎn)錄PDZ結(jié)合基序(TAZ)信號和相關(guān)蛋白1(YEP)失活來調(diào)節(jié)器官的大小。YEP和TAZ信號反過來又調(diào)節(jié)細(xì)胞間信號蛋白的表達,促進Pfs的生長。
2013年,Kawamura等人結(jié)合了有關(guān)Pfs激活機制的知識,并將其應(yīng)用于體外受精技術(shù)的臨床實踐。因此,POI患者首次實施了體外激活(IVA)程序。有兩項研究和兩份病例報告采用了上述IVA技術(shù)。后者僅限于不使用Akt誘導(dǎo)劑的卵巢破碎。IVA過程共導(dǎo)致6例妊娠,其中3例成功活產(chǎn),2例流產(chǎn),1例在發(fā)表時仍在妊娠(表1)。根據(jù)這些研究,最重要的觀察結(jié)果是,只有對取出的卵巢進行組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)原始卵泡的患者才能取回成熟卵母細(xì)胞。
干細(xì)胞治療卵巢早衰
干細(xì)胞療法主要使用人類多能干細(xì)胞 (hPSC) 和MSC。干細(xì)胞療法可以是自體的,使用患者自己的干細(xì)胞,也可以是同種異體的(由健康捐贈者提供的干細(xì)胞)。與PRP一樣,SC已應(yīng)用于多種人類疾病,包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肺功能障礙、代謝/內(nèi)分泌相關(guān)疾病、生殖障礙、皮膚燒傷、心血管疾病和肝臟疾病。
在POI動物模型中,自體或異體干細(xì)胞治療可恢復(fù)荷爾蒙分泌(E2、FSH)、卵巢重量/結(jié)構(gòu)、卵泡數(shù)量、排卵/發(fā)情周期和妊娠率。
有關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞移植在POI患者中應(yīng)用的臨床數(shù)據(jù)很少,僅來自病例報告和最多15人參與的少量臨床試驗(表1)。這些臨床試驗使用了自體BMSCs、異體UC-MSCs、脂肪組織來源的基質(zhì)細(xì)胞(ADSCs)和月經(jīng)血來源的間充質(zhì)干細(xì)胞(Men-MSCs)。根據(jù)報告的結(jié)果,間充質(zhì)干細(xì)胞誘導(dǎo)月經(jīng)恢復(fù)的比例為2.9%-44%,在一個病例報告中,誘導(dǎo)率高達100%,而且還能改善更年期癥狀。進一步觀察到的變化包括 E2水平升高、FSH 水平降低和LH水平降低、卵巢體積增大和卵巢低血容量增加、子宮內(nèi)膜厚度增加和子宮內(nèi)膜血流量增加,活檢記錄顯示子宮內(nèi)膜從萎縮轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谛宰訉m內(nèi)膜。
2015年在中國就在國際上率先開展間充質(zhì)干細(xì)胞干預(yù)卵巢早衰合并不孕癥臨床研究。
來自安徽的方女士于2015年12月開始作為受試者入組(臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞干預(yù)卵巢早衰合并不孕癥臨床研究),術(shù)后復(fù)查,卵巢血流有明顯改善,2016年方女士又進行了兩次移植。2017年5月,方女士經(jīng)檢查確認(rèn)大卵泡活動,當(dāng)月實現(xiàn)自然受孕。2018年1月12日,方女士在南京順利誕下該項目實施以來的首位健康男嬰。
干細(xì)胞治療卵巢早衰的機制
- 干細(xì)胞的旁分泌機制,激活卵巢細(xì)胞活力
- 分泌各種細(xì)胞因子修復(fù)卵巢和子宮內(nèi)膜,如分泌的血管內(nèi)皮生長因子和肝細(xì)胞生長因子減少了顆粒細(xì)胞凋亡并恢復(fù)了卵泡發(fā)育;
- 干細(xì)胞的可再生功能,改善卵巢功能
- 歸巢至卵巢部位進行分化再生,干細(xì)胞自身也會被卵巢組織誘導(dǎo)分化為顆粒細(xì)胞從而恢復(fù)卵巢儲備功能;
- 干細(xì)胞的營養(yǎng)支持,促進卵巢血管再生
- 為卵巢輸送營養(yǎng)物,如血管內(nèi)皮生長因子和循環(huán)生長因子-2,尤其是血管生成素,將會促進干細(xì)胞定植組織的血管新生;
- 干細(xì)胞的抗纖維化特性,恢復(fù)卵巢彈性
- 保護卵巢間質(zhì),緩解子宮內(nèi)膜粘連,間充質(zhì)干細(xì)胞不分化為卵母細(xì)胞或顆粒細(xì)胞,但它們可能通過在卵巢卵母細(xì)胞周圍的微環(huán)境中發(fā)揮重要的輔助作用來恢復(fù)卵巢功能。
微小核糖核酸
微小RNA是18-24個核苷酸長的非編碼RNA,可調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化和凋亡。近年來,人們越來越認(rèn)識到它們在POI中的致病作用,它們通過調(diào)節(jié)特定通路,如PI3K/Akt/mTOR、TGFβ、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和Hippo通路,參與類固醇生成、顆粒細(xì)胞增殖/凋亡、自噬和卵泡發(fā)育。這些分子中有許多在POI模型中上調(diào)或下調(diào),并被提議作為生物標(biāo)記物。尤其miR-122-5p、miR23α、miR146α和miR27α,已被證明可分別通過B細(xì)胞淋巴瘤9(BCL-9)、X連鎖凋亡抑制蛋白(XIAP)、caspase級聯(lián)通路和SMAD5誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞凋亡(106-108);此外,miR-127-5p可通過HMGB2基因削弱顆粒細(xì)胞的修復(fù)能力。
這一認(rèn)識刺激了研究,以調(diào)查micro-RNA在化療誘導(dǎo)的POI小鼠模型中潛在的疾病緩解作用,迄今為止,取得了有希望的結(jié)果。例如,源自人UC-MSCs外泌體的miR-17-5p通過抑制Sirtuin7 (SIRT7) 表達,促進受損顆粒細(xì)胞和卵巢細(xì)胞的增殖并減少氧化應(yīng)激。此外,miR-29α通過靶向wingless相關(guān)整合(Wnt)/β-catenin通路,促進顆粒細(xì)胞增殖并抑制其凋亡,保留現(xiàn)有成熟卵泡并恢復(fù)卵巢功能。截至目前,尚無microRNA用于POI患者的臨床數(shù)據(jù)。
線粒體靶向治療
線粒體功能障礙主要與卵巢衰老有關(guān)。此外,特發(fā)性POI患者已被證明線粒體DNA含量顯著降低,攜帶更多線粒體突變,特別是在呼吸鏈中,并具有較高的活性氧水平和較低的三磷酸腺嘌呤水平,與有生育能力的健康女性相比。這些發(fā)現(xiàn)表明線粒體功能障礙與POI的發(fā)病機制有關(guān)。
線粒體替代療法已被應(yīng)用于各種病因?qū)е碌牡唾|(zhì)量卵母細(xì)胞婦女,但不適用于POI人群。異體線粒體替代療法,即在體外受精過程中將年輕、健康的捐贈者的線粒體移植到植入前胚胎中,由于異體風(fēng)險的倫理問題,2001年已被FDA禁止使用,隨后在2015年,英國再次規(guī)定謹(jǐn)慎選擇的病例可以合法使用。自2019年起,由于缺乏確鑿的科學(xué)證據(jù)證明線粒體捐贈的安全性和有效性,ESHRE強烈反對線粒體捐贈。遺憾的是,在一項大規(guī)模三盲隨機對照試驗(AUGMENT)中,試圖在卵胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)過程中將自體線粒體從造血干細(xì)胞的線粒體移植到胚胎中,結(jié)果顯示受精率和非整倍體率都沒有提高,因此該研究不得不終止。
針對線粒體功能的營養(yǎng)素(例如Q10、白藜蘆醇和褪黑素)的研究表明,后者可能通過提高抗氧化能力、維持端粒酶活性和激活Sirtuin1來有效延緩卵巢衰老。最后,光生物調(diào)節(jié)療法 (PBMT) 結(jié)合低強度激光療法 (LLLT) 已知可通過靶向線粒體膜中的發(fā)色團細(xì)胞色素C氧化酶發(fā)揮其恢復(fù)活力的效果。
結(jié)論和未來展望
POI是一種病因異質(zhì)性的病癥,影響全球高達3.7%的女性人口。盡管激素替代療法可以改善其癥狀和長期健康后果,但它無法治療不孕癥,而不孕癥被認(rèn)為是該疾病最具破壞性的方面。將卵巢儲備功能重新概念化為動態(tài)而非靜態(tài)細(xì)胞群,再加上觀察到 50%的POI患者的卵巢中保留有Pfs,這些都指導(dǎo)了卵巢年輕化的新穎生物學(xué)策略的研究。這些包括PRP、exos療法、IVA、SC療法、microRNA和線粒體靶向療法。
目前,POI生物療法前景廣闊,但仍處于初步試驗階段。至于已經(jīng)應(yīng)用于臨床的技術(shù),即PRP、IVA和SC移植療法,由于所進行研究的隨訪時間較短,我們無法就每種方法的卵巢再生持續(xù)時間或安全性得出結(jié)論。此外,由于缺乏有關(guān)PRP制備和使用的標(biāo)準(zhǔn)化方案,因此比較不同研究之間的差異也是一個問題。
- 近年來,干細(xì)胞治療卵巢早衰的前景光明,為患者帶來康復(fù)希望。雖然干細(xì)胞在臨床治療POF已經(jīng)逐步開展,但還有許多問題亟待解決。干細(xì)胞通過抗炎、抗氧化、抗纖維化、抗凋亡等過程修復(fù)卵巢組織功能,其機制仍需進一步研究闡明,治療后的長期作用仍需進一步驗證。因此,我們需要設(shè)計適當(dāng)?shù)膶φ张R床試驗,以評估這些程序的有效性、安全性和可重復(fù)性。
最后,鑒于不孕癥是對POI進行生物治療的唯一指征,因此成功與否的評估應(yīng)基于臨床生育指數(shù),如臨床妊娠的成功率和帶回家的嬰兒數(shù)量,而卵巢儲備指數(shù),如AMH和AFC,也能提供信息。單獨的激素水平改善雖然可取,但并不能證明此類療法的成功,因為傳統(tǒng)的POI治療可通過使用HRT來實現(xiàn)。
據(jù)ClinicalTrials.gov稱,目前有8項關(guān)于PRP應(yīng)用的臨床試驗正在進行中,3項關(guān)于IVA,5項關(guān)于干細(xì)胞移植,預(yù)計將在未來2年內(nèi)獲得結(jié)果。
精心設(shè)計的實驗和臨床研究將闡明我們對POI不孕不育新療法的安全性和有效性的理解。
參考資料:Moustaki M, Kontogeorgi A, Tsangkalova G, et al. Biological therapies for premature ovarian insufficiency: what is the evidence? Frontiers in Reproductive Health. 2023 ;5:1194575. DOI: 10.3389/frph.2023.1194575. PMID: 37744287; PMCID: PMC10512839.
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