腎臟疾?。↘D）是一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題，影響著全球超過(guò)7.5億人口，每年導(dǎo)致500萬(wàn)至1000萬(wàn)人死亡，其中主要的常見(jiàn)疾病是急性腎損傷（AKI）和慢性腎臟疾?。–KD）。以往的研究表明，腎病的發(fā)生和進(jìn)展與肥胖、糖尿病、乙型肝炎病毒感染等有關(guān)。同時(shí)，KD的進(jìn)展也是心血管疾病的危險(xiǎn)因素。

此外，臨床研究還發(fā)現(xiàn)，腎病的高發(fā)病率和不良預(yù)后與臨床治療和巨大的經(jīng)濟(jì)成本有關(guān)，在美國(guó)，每年用于治療AKI的費(fèi)用約為100億美元，用于治療CKD而不進(jìn)行腎臟替代治療的費(fèi)用超過(guò)800億美元。

目前，KD的常用治療方法包括藥物、血液透析和腹膜透析以及腎移植。然而，由于腎損傷的不可逆、藥物治療的毒性作用、透析的不便以及腎移植供體的短缺和高昂費(fèi)用，預(yù)期療效仍未達(dá)到。因此，迫切需要探索新的治療策略，以延緩腎病的進(jìn)展。

近年來(lái)，干細(xì)胞已被用作包括KD在內(nèi)的多種疾病的新再生療法。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）作為干細(xì)胞家族的重要成員之一，可從骨髓、脂肪、臍帶和外周血等多種組織中獲取，具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)、抗炎和組織修復(fù)等生物學(xué)特性。臨床前和臨床試驗(yàn)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)腎損傷具有修復(fù)和保護(hù)作用。總體而言，間充質(zhì)干細(xì)胞被認(rèn)為是治療腎病最有前景的干細(xì)胞群。

近日，昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院在《Sage Journals》國(guó)際期刊上發(fā)表了一篇關(guān)于《間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎臟疾病：潛力與挑戰(zhàn)》的文章，昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院將重點(diǎn)關(guān)注目前使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎病的研究進(jìn)展和挑戰(zhàn)。

首先，本綜述概述了間充質(zhì)干細(xì)胞的起源和生物學(xué)特性。隨后，昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院總結(jié)了間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎病的潛在機(jī)制和臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用。

最后，昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院分析了利用間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎病所遇到的障礙，并針對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞在腎病中的局限性提出了相應(yīng)的應(yīng)對(duì)策略。

值得注意的是，本綜述旨在為臨床前實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎病提供新的思路和方向。

間充質(zhì)干細(xì)胞的生物學(xué)特性

間充質(zhì)干細(xì)胞是一類具有自我更新和分化潛力的成體干細(xì)胞。由于其多向分化潛力、高增殖能力、免疫調(diào)節(jié)和自我復(fù)制能力，它們已成為治療腎病的新手段。它們可以從多種組織中獲得，包括骨髓、脂肪組織、臍帶、胎盤、羊水和牙髓（圖1）。盡管MSC來(lái)源不同[例如骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (BMMSC)、脂肪源間充質(zhì)干細(xì)胞 (ADMSC) 和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (UCMSC)]，但它們具有相似的分化和生物學(xué)功能。

大量研究證實(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞在不同的誘導(dǎo)條件下可以分化出多種具有不同功能特征的細(xì)胞（如成骨細(xì)胞、成肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞和腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞）。既往研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞間直接接觸或旁分泌機(jī)制調(diào)節(jié)免疫活性，增強(qiáng)宿主細(xì)胞的擴(kuò)增和分化潛力，從而促進(jìn)受損組織的恢復(fù)。重要的是，臨床前實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)已證實(shí)，MSC治療可顯著改善KD的進(jìn)展。

從功能上來(lái)說(shuō)，間充質(zhì)干細(xì)胞的主要調(diào)節(jié)作用如下：

（1）招募的間充質(zhì)干細(xì)胞分化為功能細(xì)胞以替代受損細(xì)胞；

（2）作為對(duì)炎癥細(xì)胞因子的反應(yīng)，間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子、和外泌體，刺激血管生成，防止細(xì)胞凋亡和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）過(guò)程，阻止氧化應(yīng)激，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）重塑，并誘導(dǎo)組織干細(xì)胞分化。

近年來(lái)多項(xiàng)研究證明，間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)旁分泌機(jī)制分泌的外泌體（MSCs-Exo）不僅具有與間充質(zhì)干細(xì)胞相同的作用，而且具有移植風(fēng)險(xiǎn)低、易于儲(chǔ)存管理、可控性高、免疫原性低、高免疫原性等優(yōu)點(diǎn)。安全性、可修復(fù)性高等。

上述研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)損傷修復(fù)和免疫特征性疾病具有良好的治療作用，成為細(xì)胞治療和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域干細(xì)胞的閃亮之星。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎臟病的療效及機(jī)制

目前，間充質(zhì)干細(xì)胞因其多向分化、遷移和歸巢以及旁分泌作用而被認(rèn)為是治療川崎病的新治療工具。先前的研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞用于治療器官損傷是有效且安全的。

重要的是，間充質(zhì)干細(xì)胞治療通過(guò)抗炎、抗凋亡、血管生成、抗氧化應(yīng)激、抗纖維化、調(diào)節(jié)自噬和衰老等多種機(jī)制促進(jìn)腎病后腎功能的恢復(fù)（圖2）（表1）。

抗炎

既往研究已證明炎癥激活是KD發(fā)病過(guò)程的重要組成部分，巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和聚集有助于加速KD進(jìn)展。

值得注意的是，間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過(guò)抑制炎癥和促進(jìn)腎臟修復(fù)來(lái)改善腎損傷。例如，UCMSCs治療可通過(guò)減少促炎細(xì)胞因子并分泌豐富的表皮生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF)?來(lái)顯著預(yù)防糖尿病腎病 (DN) 的進(jìn)展。

抗細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡與腎損傷和KD進(jìn)展密切相關(guān)。既往研究表明，動(dòng)物AKI模型和AKI的人腎組織中均檢測(cè)到腎小管上皮細(xì)胞凋亡，促凋亡基因（Bax和caspase-3）表達(dá)增加，而抗凋亡基因表達(dá)增加?；駼cl-2減少。值得注意的是，大量研究證實(shí)MSCs植入可以抑制腎小管上皮細(xì)胞的凋亡，從而恢復(fù)腎功能。

促血管生成

據(jù)報(bào)道，稀疏的腎小管周圍毛細(xì)血管，伴隨著血液灌注減少，限制了腎臟間質(zhì)氧的供應(yīng)，最終導(dǎo)致腎纖維化和腎小管萎縮等不良后果，從而加速川崎病的進(jìn)展。既往研究表明，MSCs植入受損腎臟后可長(zhǎng)期存活，促進(jìn)腎間質(zhì)毛細(xì)血管新生血管形成，改善腎臟微循環(huán)，抑制腎纖維化進(jìn)展。同時(shí)，源自腎臟的 MSC 促進(jìn)血管生成、血管生成和內(nèi)皮修復(fù)。大量研究表明，MSC移植可增加腎組織中VEGFmRNA 的表達(dá)以及內(nèi)皮細(xì)胞增殖，減少腎小管周圍毛細(xì)血管的損失，并改善腎功能。

抗纖維化

腎間質(zhì)纖維化是CKD進(jìn)展的共同病理標(biāo)志，最終不可避免地發(fā)展為終末期KD，造成巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。越來(lái)越多的證據(jù)證實(shí)，腎小管細(xì)胞的EMT是腎間質(zhì)纖維化的關(guān)鍵事件，其特征是成纖維細(xì)胞增殖以及 ECM產(chǎn)生和降解之間的不平衡，抑制腎小管EMT可能是一種潛在的治療策略CKD。大量研究表明，MSCs作為腎間質(zhì)纖維化的保護(hù)性介質(zhì)，可以通過(guò)其抗纖維化活性和旁分泌機(jī)制在EMT過(guò)程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，延緩腎小管EMT，改善腎纖維化。

抗氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激參與KD的發(fā)生和進(jìn)展，包括AKI和CKD。多項(xiàng)研究證實(shí)氧化應(yīng)激可誘導(dǎo)腎小管炎癥、纖維化和腎小管上皮細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)KD的進(jìn)展。同時(shí)，腎臟是產(chǎn)生活性氧 (ROS) 的重要器官，氧化應(yīng)激是CKD進(jìn)展的介質(zhì)。近年來(lái)，大量研究證明MSCs可作為抗氧化治療藥物用于治療KD。因此，氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)是MSCs治療腎臟病的重要機(jī)制。

調(diào)節(jié)自噬

自噬是一種II型程序性細(xì)胞死亡，可通過(guò)刺激各種生理和病理因素來(lái)激活以促進(jìn)細(xì)胞存活或?qū)е录?xì)胞死亡?；A(chǔ)水平的自噬作為自噬細(xì)胞過(guò)程發(fā)生，以降解溶酶體中的胞質(zhì)蛋白和亞細(xì)胞細(xì)胞器，回收細(xì)胞質(zhì)成分，并再生細(xì)胞構(gòu)建塊和能量，從而維持所有真核細(xì)胞中的細(xì)胞和組織穩(wěn)態(tài)。最近，間充質(zhì)干細(xì)胞移植已成為再生醫(yī)學(xué)中通過(guò)調(diào)節(jié)自噬修復(fù)受損器官功能的有效策略。例如，缺氧MSC通過(guò)促進(jìn)腎小管自噬來(lái)緩解 AKI 進(jìn)展。

衰老

細(xì)胞衰老是一種永久性細(xì)胞周期停滯的特殊細(xì)胞狀態(tài)，是由端?？s短、DNA損傷、氧化應(yīng)激和癌蛋白激活等多種應(yīng)激因素導(dǎo)致的細(xì)胞損傷累積引起的。已知衰老細(xì)胞在KD中的含量增加，并且衰老細(xì)胞的積累被認(rèn)為會(huì)促進(jìn)腎纖維化、DN、嚴(yán)重AKI和腎功能衰退。多項(xiàng)研究表明，通過(guò)轉(zhuǎn)基因或藥物方法去除腎臟中的衰老腎小管細(xì)胞可以減少組織衰老的特征，并有效改善腎小球硬化、炎癥和腎功能。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎病的臨床試驗(yàn)

在過(guò)去的十年中，間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎病的有益功效已在多種細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械玫阶C實(shí)。例如，2004 年，基于MSC的療法首次被證明可以促進(jìn)順鉑誘導(dǎo)的AKI小鼠模型的腎小管再生并改善腎功能。此外，MSC移植通過(guò)抑制腎小管上皮細(xì)胞凋亡、EMT過(guò)程和誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，顯著緩解CKD進(jìn)展。

值得注意的是，根據(jù)ClinicalTrials.gov的數(shù)據(jù)，多項(xiàng)臨床研究已經(jīng)完成或正在進(jìn)行，以評(píng)估MSC治療腎病的安全性和有效性（表2）。例如，Swaminathan等人進(jìn)行的I/II期臨床試驗(yàn)。研究表明，BMMSC通過(guò)分泌抗炎因子減輕AKI患者的炎癥反應(yīng)。另外兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)（NCT00698191和NCT01741857）證實(shí)，UCMSCs移植治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡可改善疾病活動(dòng)度和腎功能，并減少蛋白尿，且未發(fā)生不良事件。目前，共有七項(xiàng)和九項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，以評(píng)估MSC在DN和CKD患者中的安全性和有效性。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎病目前面臨的挑戰(zhàn)

間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的選擇

有趣的是，動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)的結(jié)果均證實(shí)MSCs對(duì)于治療各種KD顯示出積極的效果，并且沒(méi)有觀察到不良反應(yīng)或嚴(yán)重的不良并發(fā)癥。目前，MSC已廣泛應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，但最終目標(biāo)是利用MSC來(lái)延緩KD進(jìn)展，避免其進(jìn)展為終末期腎病。因此，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)考慮選擇自體或異體MSC進(jìn)行移植。

自體間充質(zhì)干細(xì)胞免疫原性低，無(wú)感染風(fēng)險(xiǎn)，但自體細(xì)胞制備所需時(shí)間較長(zhǎng)，可能限制其在臨床治療中的實(shí)際應(yīng)用。

同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞可以選擇性地取自年輕健康的供體，并具有快速、大量生產(chǎn)的潛力體外培養(yǎng)，顯著降低成本，而同種異體MSC的使用包括更高的免疫反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)和注射后更短的細(xì)胞存活時(shí)間。盡管自體間充質(zhì)干細(xì)胞移植比異體間充質(zhì)干細(xì)胞移植更安全、更符合倫理道德，但在臨床應(yīng)用中仍存在一些問(wèn)題。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植方案

目前，MSCs在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中多采用靜脈注射、動(dòng)脈注射、腹腔注射、局部注射等方式進(jìn)行KD移植，而臨床MSCs移植則包括動(dòng)脈注射和靜脈注射。先前的研究表明，通過(guò)動(dòng)脈注射進(jìn)行間充質(zhì)干細(xì)胞移植比靜脈注射在促進(jìn)腎再生方面更有效。此外，局部注射間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)腎臟修復(fù)也起到積極作用，但該途徑在臨床實(shí)踐中應(yīng)用較少。重要的是，不同的移植方式對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞的存活和歸巢率有顯著影響，需要確定最佳的植入方式。

此外，MSCs注射的時(shí)機(jī)、注射次數(shù)、每次注射的細(xì)胞數(shù)量，探索MSCs遷移到受損部位的最佳策略，了解MSCs與其他組織細(xì)胞的相互作用，以及MSCs移植后的不良反應(yīng)（例如，體內(nèi)低分化和腫瘤發(fā)生），所有這些都對(duì)MSC從基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)向臨床應(yīng)用提出了挑戰(zhàn)。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植的安全性

隨著MSCs在臨床應(yīng)用的研究逐漸增多，MSCs的安全性受到廣泛關(guān)注。在劉等人的I期臨床試驗(yàn)中，健康志愿者在接受BMMSC輸注后2個(gè)月的隨訪中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)身體異常。

胡等人結(jié)果表明，在自體或同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞移植的臨床試驗(yàn)中，未觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)或致瘤性。這些結(jié)果表明間充質(zhì)干細(xì)胞在疾病治療方面相對(duì)安全。

目前上市的間充質(zhì)干細(xì)胞的產(chǎn)品

目前，市場(chǎng)上還沒(méi)有美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的間充質(zhì)干細(xì)胞用于疾病治療，而其他國(guó)家也有一些批準(zhǔn)的間充質(zhì)干細(xì)胞用于人類疾病的產(chǎn)品（表3）。

同時(shí)，大多數(shù)MSCs的臨床研究仍處于早期階段，MSCs的來(lái)源、分離、純化方法、注射途徑等各不相同。因此，MSCs的安全性需要通過(guò)不斷的臨床試驗(yàn)來(lái)總結(jié)和提高。

表3：目前韓國(guó)、歐洲、日本和其他國(guó)家已批準(zhǔn)使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療疾病。

結(jié)論

大量研究證實(shí)了間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療腎病的安全性和耐受性。鑒于腎病的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)不斷上升，基于間充質(zhì)干細(xì)胞的治療似乎是一種創(chuàng)新的干預(yù)方法，在治療腎病方面具有巨大的潛力，但在大規(guī)模將間充質(zhì)干細(xì)胞用于臨床治療之前，仍有許多工作要做。

首先，需要解決供體異質(zhì)性、大規(guī)模生產(chǎn)、免疫原性和間充質(zhì)干細(xì)胞冷凍保存等問(wèn)題。

其次，需要研究如何通過(guò)人工方法使間葉干細(xì)胞具有更高效的靶向能力、更精確的免疫調(diào)節(jié)功能和更安全的應(yīng)用效果。現(xiàn)有研究提供了幾種策略，包括基因工程、微粒工程和預(yù)培養(yǎng)等，從理論上提高了間充質(zhì)干細(xì)胞的應(yīng)用效率。

第三，間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎病的詳細(xì)內(nèi)在機(jī)制以及針對(duì)腎臟相關(guān)損傷的功能作用有待進(jìn)一步探討。

第四，間充質(zhì)干細(xì)胞的治療安全性（如致癌性）仍存在爭(zhēng)議。隨著新型生物技術(shù)的發(fā)展，有許多策略可以提高間充質(zhì)干細(xì)胞的療效和安全性（如藥物共軛、缺氧條件、細(xì)胞因子預(yù)處理和基因修飾等），但長(zhǎng)期療效尚未得到證實(shí)，仍需要標(biāo)準(zhǔn)化的臨床試驗(yàn)方案。

目前，腎病的治療方法僅限于藥物治療、透析和腎移植，而間充質(zhì)干細(xì)胞移植已成為一種有前景的替代療法，并得到了相關(guān)臨床研究證據(jù)的支持。從功能改善和臨床指標(biāo)的角度來(lái)看，臨床試驗(yàn)的結(jié)果較為理想，新技術(shù)的發(fā)展有望克服目前間充質(zhì)干細(xì)胞治療臨床應(yīng)用的障礙。

總之，隨著治療方案的不斷創(chuàng)新以及未來(lái)更多更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，基于間充質(zhì)干細(xì)胞的治療有望成為治療腎病的重要 “工具”。

參考資料：Chen F, Chen N, Xia C, et al. Mesenchymal Stem Cell Therapy in Kidney Diseases: Potential and Challenges. Cell Transplantation. 2023;32. doi:10.1177/09636897231164251

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