背景：我國南京鼓樓醫(yī)院通過干細胞治療難治性狼瘡患者后臨床改善的報告促使我們對經(jīng)6個月的免疫抑制治療難治的患者進行臍帶來源的MSC的探索性I期試驗。

方法：由于我國取得了令人鼓舞的結(jié)果，美國南卡羅來納醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)系風(fēng)濕科從小鼠模型開始對狼瘡中的間充質(zhì)干細胞進行研究，證明來自人類對照的間充質(zhì)干細胞在減少腎臟疾病方面的功效。該I期試驗使用了同種異體間充質(zhì)干細胞，因為來自狼瘡患者的自體間充質(zhì)干細胞的免疫活性不如同種異體間充質(zhì)干細胞。

在一項針對自體骨髓間充質(zhì)干細胞的有限研究中，兩名狼瘡患者并未對其疾病產(chǎn)生有益影響。由于缺乏MSC療效的明確證據(jù)以及非亞洲患者的安全性數(shù)據(jù)，美國南卡羅來納醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)系風(fēng)濕科在多種族隊列中進行了難治性狼瘡治療的I期安全性試驗，作為更大規(guī)模的II期療效試驗的墊腳石。評估安全性和潛在的機械效應(yīng)是開發(fā)新療法的重要的第一步。

6名SLEDAI>6且標(biāo)準(zhǔn)護理治療失敗的女性接受了一次靜脈輸注1×10⁶MSCs/kg 體重。他們維持目前的免疫抑制劑，但他們的醫(yī)生被允許最初調(diào)整皮質(zhì)類固醇以控制癥狀。臨床終點是SRI為4，沒有新的不列顛群島狼瘡活動指南 (BILAG) As，并且在20周內(nèi)將潑尼松逐漸減量至10mg或更少時，醫(yī)生總體評估評分沒有增加>0.3。

結(jié)果：6名患者中，5名（83.3%；95%CI35.9%至99.6%）達到了SRI4的臨床終點。不良事件很少。機制研究顯示，達到終點的5名患者的CD27IgD雙陰性β細胞、轉(zhuǎn)換記憶B細胞和激活的幼稚β細胞顯著減少，過渡性B細胞增加。特定患者的自身抗體水平有下降的趨勢。兩名患者的Helios+Treg細胞有所增加，但沒有發(fā)現(xiàn)其他顯著的T細胞變化。MSC輸注后GARP-TGFβ復(fù)合物顯著增加。β細胞的變化和GARP-TGFβ的增加與SLEDAI評分的變化顯著相關(guān)。

結(jié)論：這項1期試驗表明，臍帶 (UC) MSC輸注非常安全，并且可能對狼瘡有效。β細胞和GARP-TGFβ的變化為MSC影響疾病的機制提供了新的見解。

關(guān)于該主題的已知信息

• 間充質(zhì)基質(zhì)細胞（MSC）具有顯著的免疫調(diào)節(jié)作用。到目前為止，主要有間充質(zhì)干細胞治療狼瘡的小病例系列和非對照試驗，幾乎全部來自中國。因此，間充質(zhì)干細胞治療狼瘡的療效總體未知，并且在非亞洲患者中的安全性尚未得到證實。

這項研究增加了什么

• 這項研究增加了對混合種族隊列中MSC安全性和免疫活性的評估。MSC輸注后B細胞和GARP的變化是新穎的且之前未報道過。盡管這一I期試驗無法進行療效評估，但缺乏可歸因的不良事件以及5/6患者獲得SRI4的結(jié)果支持需要在更大規(guī)模的對照試驗中進一步評估療效和毒性。

這項研究可能如何影響研究、實踐或政策

• 如果進一步的對照試驗顯示其有效性，考慮到其安全性，間充質(zhì)干細胞將成為治療狼瘡的新治療方法，與目前的療法相比，其安全性更好。廣泛的免疫學(xué)研究還為狼瘡發(fā)病機制和間充質(zhì)干細胞對免疫系統(tǒng)的作用機制提供了重要的見解。

詳細結(jié)果

安全

如表1所示，在52周的試驗中總共出現(xiàn)了21個AE。沒有一個是3級或更高級別，只有4個感覺可能與MSC輸注有關(guān)，并且都很快得到解決。這些癥狀包括輕度惡心、感覺異常和潮紅。六名參與者沒有出現(xiàn)與實驗室相關(guān)的AE。

臨床反應(yīng)

入組的6名患者均為女性，平均年齡38歲（范圍26-48歲）。兩名參與者是非裔美國人，一名是西班牙裔，三名是白人。平均病程為8.2年（范圍為3.9-11.7年）。一名患者在兒童時期發(fā)病?；€疾病特征見表2。盡管進行了免疫抑制和生物治療，一名患者仍出現(xiàn)難治性橫貫性脊髓炎發(fā)作。一名患有腎臟疾病的患者在接受霉苯酯 (MMF) 治療后持續(xù)出現(xiàn)蛋白尿。除一名患者外，所有患者均服用羥氯喹和潑尼松。兩名患者使用MMF，一名患者使用硫唑嘌呤和MMF，一名患者使用環(huán)孢菌素。其中兩人因多次免疫抑制治療方案失敗而未服用免疫抑制劑。在整個試驗過程中，所有患者均繼續(xù)接受基線藥物治療。

總體而言，接受UC-MSC的6名參與者中有5名（83.3%；95%CI35.9%至99.6%）達到了SRI4至24周的主要緩解標(biāo)準(zhǔn)，并且潑尼松劑量減少至每天10毫克或更少，持續(xù)20周。（圖1A、表3）。到第24周，GLMM的結(jié)果顯示，SLEDAI評分較基線顯著下降 (p<0.001)，從基線平均值8.2（范圍6-11）下降至第2.8周（范圍0-6） 24日，平均下降5.3個單位（95%CI2.7至8.0）。隨著時間的推移，觀察到SF-36評分和LIT的顯著（p<0.05）和持續(xù)反應(yīng)（圖1B和C）。

(A) 試驗過程中SELENA-SLEDAI分?jǐn)?shù)變化的線圖。這是結(jié)合實驗室和臨床標(biāo)準(zhǔn)的總分。主要終點是第24周時的SLE反應(yīng)指數(shù) (SRI) 4）。達到SRI-4終點的5/6患者的SELENA-SLEDAI評分總體顯著下降 (p<0.006)。

(B) 狼瘡影響追蹤器 (LIT) 是指研究期間的影響。從第12周開始，LIT顯著下降，并持續(xù)到第52周 (p=0.007)。誤差線表示SD。代表完成試驗至52周的5名患者的分?jǐn)?shù)。

(C) 完成研究的五名患者在給定時間點的SF-36子量表分?jǐn)?shù)。總體健康狀況（p=0.02）、社會功能（p=0.02）和活力（p=0）顯著提高。004）從第 12 周開始一直持續(xù)到第52周。數(shù)據(jù)代表完成試驗至52周的5名患者的分?jǐn)?shù)。SELENA SLEDAI，紅斑狼瘡中雌激素的安全性國家評估系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動指數(shù)。

評估了標(biāo)準(zhǔn)實驗室測量。參與者3的蛋白尿從基線（1015mg/g/天）改善到第24周（192mg/g/天），淋巴細胞計數(shù)從290增加到1000，C4從9.5mg/dL增加到13.1mg/dL。第24周時，參與者6的抗dsDNA水平從基線>300 IU/mL降至132IU/mL。其他患者均未出現(xiàn)低補體水平或高抗dsDNA水平。

從24周到52周，5名應(yīng)答者的臨床應(yīng)答穩(wěn)定或進一步改善（圖1A和在線補充表1）。5/6名應(yīng)答者的醫(yī)生和患者總體評價均有明顯改善（表3和數(shù)據(jù)未顯示）。潑尼松可逐漸減少或維持在每天10毫克或更少（表 3）。LIT有持續(xù)的反應(yīng)（圖1C）。隨后，在研究結(jié)束后的18到48個月期間，有四名患者的病情復(fù)發(fā)?；颊?1在輸液后20個月時胸脊髓橫貫性脊髓炎復(fù)發(fā)。她接受了賽妥生（Cytoxan）和清除術(shù)治療，并用間充質(zhì)干細胞進行了再治療。34個月后，她的病情沒有復(fù)發(fā)。其他三位參與者的關(guān)節(jié)炎和皮膚病復(fù)發(fā)程度較輕，但沒有接受間充質(zhì)干細胞治療。

這項I期試驗是首次在多種族狼瘡患者中進行的異體間充質(zhì)干細胞試驗。試驗結(jié)果表明，輸注異體加州大學(xué)洛杉磯分校間充質(zhì)干細胞在短期內(nèi)是安全的，因為我們沒有發(fā)生因輸注加州大學(xué)洛杉磯分校間充質(zhì)干細胞而導(dǎo)致的嚴(yán)重不良事件，所有不良事件都在2級或2級以下。

讓我們感到鼓舞的是，在接受治療的六名患者中，有五名達到了SRI4的主要終點，這為目前正在進行的II期雙盲多中心療效研究提供了依據(jù)。此外，B細胞的明顯變化和血清GARP-TGFβ的增加也令我們感到鼓舞，這表明間充質(zhì)干細胞具有與臨床效果相同的全身免疫效應(yīng)。

這項試驗中的患者來自不同種族，年齡也各不相同?；颊叩睦钳彵憩F(xiàn)各不相同。孫博士之前在中國進行的研究主要包括難治性狼瘡腎炎患者，但也包括明顯受累于血液系統(tǒng)和肺出血的患者。

孫博士研究小組的報告中，反應(yīng)持續(xù)時間長短不一。他報告的早期 “反應(yīng) “率為65%-70%，4-5年的長期反應(yīng)率在25%左右。在他的研究組中，有少數(shù)患者在5年后疾病活動極少。在我們試驗中的五名 “有反應(yīng) “患者中，有一名患者在一次性輸注后3-4年仍有極少的疾病活動（參與者6）。其他四名患者在單次輸液后的18個月至30個月期間，疾病完全或部分復(fù)發(fā)。參與者1對再治療的反應(yīng)與孫博士研究小組之前的數(shù)據(jù)一致，反映出再治療通常是成功的。

此前曾有報道稱間充質(zhì)干細胞治療人類狼瘡的試驗，其中七項使用了異體衍生細胞，一項使用了自體骨髓衍生細胞。只有一項間充質(zhì)干細胞治療狼瘡腎炎患者的 “安慰劑對照試驗”，是將間充質(zhì)干細胞加環(huán)磷酰胺與單用環(huán)磷酰胺進行比較。

另外兩份關(guān)于狼瘡中MSC的報告是來自歐洲的病例報告，其中一份使用自體細胞，但沒有顯示任何改善。最近的一篇論文描述了對三名患有IV級狼瘡腎炎的女性進行UC-MSC的同情使用。他們報告稱，兩名患者完全緩解，第三名患者部分緩解。

迄今為止，唯一報道的MSC在同種異體和自身免疫性疾病中的大型安慰劑對照試驗使用MSC來治療克羅恩病和 GvHD。MSCs在治療接受同種異體骨髓的兒科患者中治療類固醇難治性GvHD方面已被證明有效。間充質(zhì)干細胞在加拿大、日本和新西蘭被批準(zhǔn)用于治療兒科GvHD。在歐盟，通過直接注射到局部區(qū)域的方式給予間充質(zhì)干細胞被批準(zhǔn)用于治療克羅恩病患者的難治性瘺管。

結(jié)論：這項1期試驗表明，臍帶 (UC) MSC輸注非常安全，并且可能對狼瘡有效。β細胞和GARP-TGFβ的變化為MSC影響疾病的機制提供了新的見解。

如果未來更大規(guī)模的試驗證明間充質(zhì)干細胞在治療狼瘡方面具有顯著療效，那么這種治療方法將適合狼瘡的治療流程。只要用一根臍帶即可治療90-100名患者，就可以生產(chǎn)這種細胞，許多公司和機構(gòu)正在開發(fā)生產(chǎn)供人類使用的MSC的能力?？紤]到安全性、輸注的便利性和反應(yīng)持續(xù)時間，如果MSC被證明具有與當(dāng)前治療相同或更好的療效，那么MSC在狼瘡中的接受和使用可能會得到廣泛的接受和使用。

參考資料：

Kamen DL, Wallace C, Li Z, et al

Safety, immunological effects and clinical response in a phase I trial of umbilical cord mesenchymal stromal cells in patients with treatment refractory SLE

Lupus Science & Medicine 2022;9:e000704. doi: 10.1136/lupus-2022-000704

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