糖尿病腎病的流行病學(xué)

據(jù)估計(jì)，2019年全球20-79歲成年人糖尿病（DM）患病率為9.3%（4.63億），到2030年將上升至 10.2%（5.78億），到2045年將上升至10.9%（7億）。城市地區(qū)（10.8%）的患病率高于農(nóng)村地區(qū)（7.2%），高收入國家（10.4%）的患病率高于低收入國家（4.0%）。重要的是，二分之一 (50.1%) 的糖尿病患者不知道自己患有糖尿病。因此，全世界有近5億人患有糖尿病，預(yù)計(jì)到2030年這一數(shù)字將增加 25%，到2045年將增加51%。同樣，全球糖耐量受損的患病率估計(jì)為7.5%（3.74億）預(yù)計(jì)到2030年將達(dá)到8.0%（4.54億），到2045年將達(dá)到8.6%（5.48億）。

國際糖尿病聯(lián)盟利用WHO（世界衛(wèi)生組織）數(shù)據(jù)庫記錄，20-79歲成年人的全因死亡中有8.4%歸因于糖尿病，即近510萬人死亡。將相對風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整20%的敏感性分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病所致死亡率的估計(jì)值介于總死亡率的5.1%（330萬人死亡）和總死亡率的10.1%（660萬人死亡）之間?？傮w而言，估計(jì)全球每12名成人全因死亡中就有1名是由糖尿病引起的。

糖尿病腎病 (DKD) 是糖尿病的微血管并發(fā)癥，也是終末期腎病 (ESKD) 的最常見原因，約30%的患者患有 1型糖尿病 (DM1)，約40%的患者患有2型糖尿病DM (DM2) 發(fā)展為DKD，如其他文獻(xiàn)所述。DKD是導(dǎo)致糖尿病患者心血管并發(fā)癥和高死亡率的原因。在美國，CKD1-5期（不包括 ESKD）未經(jīng)調(diào)整的患病率估計(jì)為 14.8%（2011年至2014年），其中3期是最常見的階段。ESKD新病例每年增加1.1%，活躍等待名單是可供供腎數(shù)量的2.8倍。

糖尿病腎病的病理生理學(xué)

DKD的自然史包括過度濾過、進(jìn)行性蛋白尿、eGFR（估計(jì)腎小球?yàn)V過率）下降，以及最終的ESRD。然而，蛋白尿是一個連續(xù)體；eGFR惡化可能會在進(jìn)展為明顯腎病之前開始下降，這可以用其他危險(xiǎn)因素來解釋，例如肥胖、高甘油三酯血癥、高血壓和腎小球高濾過。因此，蛋白尿和eGFR可以預(yù)測患有DKD的DM1和DM2個體腎損害的進(jìn)展。

DKD的分類總結(jié)如下：

• 1期（腎病前期）：正常白蛋白尿（<30g/gCr）且eGFR≥30ml/min/1.73m²，
• 2期（早期腎?。?/a>：微量白蛋白尿（ 30-299g/gCr) 和eGFR≥30ml/min/1.73m²，
• 第3階段（明顯蛋白尿）：大量白蛋白尿 (≥300g/gCr) 或持續(xù)性蛋白尿 (≥0.5) 且eGFR≥30?ml/min/1.73m²，
• 階段4期（腎衰竭）：任何蛋白尿狀態(tài)且 eGFR<30ml/min/1.73m²，
• 5期（腎臟替代治療）：任何持續(xù)透析治療的狀態(tài)。

在組織學(xué)上，與DM相關(guān)的代謝變化導(dǎo)致腎小球肥大、腎小球硬化、小動脈透明變性、動脈硬化、腎小管間質(zhì)炎癥和纖維化。主要的腎小球變化包括腎小球基底膜（GBM）增厚、系膜基質(zhì)擴(kuò)張、足細(xì)胞蒂萎縮和消失以及彌漫性或結(jié)節(jié)性毛細(xì)血管間腎小球硬化。

代謝失調(diào)（高血糖、高脂血癥、胰島素抵抗和β細(xì)胞功能障礙）和血流動力學(xué)變化（全身性高血壓）導(dǎo)致的全身炎癥環(huán)境是DKD病理生理學(xué)的特征。此外，DKD與內(nèi)皮功能障礙有關(guān)?？偟膩碚f，所有這些機(jī)制都會導(dǎo)致DKD進(jìn)展，并導(dǎo)致功能性（eGFR和蛋白尿下降）和結(jié)構(gòu)性（成纖維細(xì)胞積累、系膜細(xì)胞擴(kuò)張和增殖、細(xì)胞外基質(zhì)積累、GBM 增厚、足細(xì)胞喪失/功能障礙、腎小管間質(zhì)功能障礙和內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙）。功能障礙）腎臟損害，最終導(dǎo)致全身并發(fā)癥（ESKD、心腦血管事件、血管事件、神經(jīng)病變和死亡）。

治療糖尿病腎病的方法

由于糖尿病在全球范圍內(nèi)普遍存在，因此在每一步制定具有成本效益的策略至關(guān)重要：

• (1) 預(yù)防肥胖，
• (2) 在高危人群中篩查和預(yù)防糖尿病，
• (3) 糖尿病發(fā)生后的血糖控制，
• (4) 一旦發(fā)生高血壓，控制血壓 (BP)，
• (5) 篩查糖尿病慢性腎病 (CKD)，
• (6) 糖尿病CKD患者的RAAS抑制/阻斷，以及
• (7) 控制其他心血管疾病 (CV) ) 危險(xiǎn)因素，例如低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 的管理。

盡管糖尿病患者接受血管緊張素受體阻滯劑（ARB）治療，但兩年內(nèi)腎臟疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)隨著蛋白尿和白蛋白尿的增加以及eGFR的降低而增加。值得注意的是，RAAS抑制在腎臟疾病的早期階段具有顯著的腎臟保護(hù)作用，而在晚期階段，該方法的療效較差。然而，ARB和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 (ACE) 抑制劑的組合是阻斷 RAAS 的有效方法。它與急性腎損傷和高鉀血癥等不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

最近，新藥與臨床獲益相關(guān)，在治療DM2患者的決策過程中應(yīng)考慮這一點(diǎn)。胰高血糖素樣肽1受體激動劑 (GLP1-RA) 和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑 (SGLT2i) 可在已確診的動脈粥樣硬化 CV 疾病患者中將動脈粥樣硬化主要不良心血管 (CV) 事件減少至相似程度，而SGLT2i的效果更顯著。對預(yù)防心力衰竭住院和DKD進(jìn)展的作用。

在藥物和生活方式改變的糖尿病腎病的治療環(huán)境中，還需要新的方法來阻止糖尿病腎病的進(jìn)展或再生受損的組織，例如細(xì)胞療法。在這篇綜述中，我們將重點(diǎn)關(guān)注使用同基因、自體、同種異體或異種間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 治療 DKD的體外和體內(nèi)研究。我們將描述基于MSC的療法在臨床前和臨床研究中的主要發(fā)現(xiàn)，并討論該療法在阻止DKD進(jìn)展方面的益處、結(jié)果和挑戰(zhàn)。

自體間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的進(jìn)展：優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)

BM-MSCs是自體細(xì)胞移植治療多種疾病的主要來源，包括DM相關(guān)的微血管和大血管并發(fā)癥。

優(yōu)點(diǎn)：自體間充質(zhì)干細(xì)胞的治療引起了極大的興趣，并且對患者來說具有優(yōu)勢，因?yàn)檫@些細(xì)胞很容易獲得?；陂g充質(zhì)干細(xì)胞的治療是從患者體內(nèi)提取這些細(xì)胞，在體外擴(kuò)增，然后注射回患者體內(nèi)，從而避免因移植排斥和/或需要免疫抑制方案而引起的并發(fā)癥。因此，雖然就避免不必要的免疫反應(yīng)而言，患者來源的（自體）間充質(zhì)干細(xì)胞可能是更安全的選擇，但供者自身的（糖尿病、慢性腎病、高血壓等）和衰老在內(nèi)的因素可能會阻止這些細(xì)胞的使用。

缺點(diǎn)：盡管最近MSC治療在多種疾病中取得了有希望的結(jié)果，但應(yīng)通過尋找高血糖環(huán)境引起的內(nèi)在MSC異常來嚴(yán)格評估將這一概念推向DKD，這可能會對糖尿病患者的治療潛力產(chǎn)生不利影響。因此，從糖尿病個體中提取的AT-MSC具有較大的脂肪形成分化能力，但軟骨形成和成骨分化能力較低。

相反，來自糖尿病個體的BM-MSC保留了其多能能力。因此，間充質(zhì)干細(xì)胞的來源可能在治療糖尿病個體的決策中發(fā)揮關(guān)鍵作用。從表型和功能上與沒有肢體缺血跡象的對照非糖尿病患者相比，從糖尿病患者缺血肢體中分離出的AT-MSC的效力似乎較差。

不僅MSCs的來源，DM的類型也可能影響MSCs的治療潛力。從DM1個體中提取的MSC表現(xiàn)出保留的形態(tài)、生長動力學(xué)、多能性以及增殖、免疫調(diào)節(jié)、免疫抑制和遷移能力。

相比之下，從患有DM2的個體中提取的MSC具有更嚴(yán)重的衰老、更低的活力、更高的凋亡（促凋亡基因表達(dá)增加，如p53、caspase9和BAX，以及低抗凋亡基因表達(dá)，如Bcl-2）、增殖潛力較低與倍增時間增加和血管生成潛力降低有關(guān)。

總之，盡管基于自體間充質(zhì)干細(xì)胞的療法已被報(bào)道可以改善腎損傷，但要成功實(shí)施該療法治療DKD還必須克服許多困難。關(guān)鍵方面包括糖尿病的類型、由于細(xì)胞代謝記憶而診斷后經(jīng)過的時間以及可能損害間充質(zhì)干細(xì)胞功能特性的細(xì)胞來源。

臨床研究

我們以 “間充質(zhì)干細(xì)胞 “或 “間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 “和 “糖尿病 “為關(guān)鍵詞查詢了臨床試驗(yàn)門戶網(wǎng)站（clinicaltrials.gov，2020年1月訪問）。我們將納入標(biāo)準(zhǔn)定義為已在PubMed上報(bào)告結(jié)果的已完成研究。這些研究主要是單中心前瞻性I/II期臨床試驗(yàn)，評估了安全性和耐受性，探討了間充質(zhì)干細(xì)胞對β細(xì)胞再生的治療效果，以及對空腹血漿葡萄糖（FBG）、HbA1c、內(nèi)源性胰島素和C肽增量的影響，并探討了每日胰島素需求量減少≥50%的療效水平。

一項(xiàng)劑量遞增（0.3×10⁶/kg、1.0×10⁶/kg或2.0×106/kg）隨機(jī)對照試驗(yàn)評估了在無DKD的DM2患者中靜脈輸注一次MPCs（rexlemestrocel-L）的安全性和有效性。在接受最高劑量治療的患者中，8周后HbA1c顯著下降，33%的患者達(dá)到了HbA1c<7%的臨床目標(biāo)。

值得注意的是，只有一項(xiàng)多中心研究也包括了DKD患者。在這項(xiàng)隨機(jī)（1:1:1）、雙盲、連續(xù)、劑量遞增（150×10⁶或300×10⁶，單次靜脈注射劑量）、多中心和安慰劑對照試驗(yàn)中，對患有DKD的2型糖尿病患者（eGFR20-50毫升/分鐘/1.73平方米）進(jìn)行了成人異體生化細(xì)胞（MPCs，rexlemestrocel-L）的安全性和有效性評估。

在安全性方面，沒有患者出現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，只有一名患者在第4周出現(xiàn)了供體HLA特異性抗體，但在第12周時檢測不到。主要的探索性療效參數(shù)包括eGFR，因此第12周時，150×10⁶組和300×106 組經(jīng)安慰劑調(diào)整后的eGFR最小平方均值變化分別為4.4±2.2（p=0.05）和1.6±2.2ml/min/1.73m2（p=0.47）。與安慰劑相比，rexlemestrocel-L150×10⁶組的eGFR趨于穩(wěn)定，尤其是在12周的主要終點(diǎn)。

重要的是，在進(jìn)行亞組分析時（GFR≤30或>30ml/min/1.73m2），與對照組相比，接受150×10⁶細(xì)胞治療的eGFR >30ml/min/1.73m2亞組在12周時的eGFR下降幅度較?。╬=0.04）。此外，與安慰劑組相比，300×106 細(xì)胞治療組在第12周時的IL-6中位值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著下降，但其他指標(biāo)（HbA1c、TNF-α和C反應(yīng)蛋白）則沒有顯著下降。

在所有驗(yàn)證這些細(xì)胞治療潛力的研究中，基于間充質(zhì)干細(xì)胞的治療被認(rèn)為是安全的程序。在對1000多名診斷患有其他臨床病癥的個體進(jìn)行的臨床試驗(yàn)評估MSC安全性的系統(tǒng)回顧和薈萃分析中，顯示MSC輸注和發(fā)燒之間存在顯著關(guān)聯(lián)。然而，沒有記錄其他直接事件（急性輸注毒性）、器官系統(tǒng)并發(fā)癥、感染和長期不良事件（死亡、惡性腫瘤）。

就功效而言，自體和同種異體衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞均實(shí)現(xiàn)了主要的次要終點(diǎn)，可有效改變糖尿病的代謝特征，例如C-肽合成并減少外源性胰島素需求、FBG和HbA1c，如表中所述?表2和表3， 分別。同樣，同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞與自體間充質(zhì)干細(xì)胞一樣，可以有效改善缺血性心肌病患者的最終舒張期容積和左心室射血分?jǐn)?shù)。值得注意的是，接受同種異體MSC的患者的同種免疫反應(yīng)非常低 (3.7%)。

在腎移植患者中，輸注自體和同種異體MSC被認(rèn)為是安全有效的。這些數(shù)據(jù)表明開發(fā)同種異體MSC生物庫用于多種病理學(xué)治療目的的可能性，因?yàn)檫@些細(xì)胞缺乏II類MHC抗原和共刺激分子。值得注意的是，正如最近評論的那樣，供體間異質(zhì)性的潛在影響和同種異體細(xì)胞的潛在免疫原性，取決于培養(yǎng)條件和傳代、微環(huán)境和分化狀態(tài)，可能會改變免疫原性表型。

MSC來源	DM型	年齡（歲）	DM時間	患者人數(shù)	注射次數(shù)/給藥途徑	注射細(xì)胞數(shù)	隨訪（月）	結(jié)果	不良事件	參考號
BM	1	<8歲	<2個月	2	單劑量，肝臟	180×106/公斤	12	↑C肽 ↓FBG、HbA1c ICA、GAD和抗胰島素抗體水平為負(fù)值	沒有任何	[161]
BM	1	18-40歲	<3周	10例接受胰島素治療，10例接受胰島素+MSC 治療	單劑量，靜脈注射	2.1-3.6×106/kg（中位數(shù)2.75×106/kg）	12	↑混合膳食耐受試驗(yàn)后的C肽 ?HbA1c、胰島素劑量、空腹C肽	沒有任何	[162]
AT-ISC-MSC+BM-HSC 調(diào)理	1	第1組：20±7年 第2組：20±10年	第組：8.1±3.4年 第2組：9.9±7.1年	第1組：自體AT-ISC-MSC+BM-HSC 第2組：來自健康非糖尿病供體的同種異體 AT-ISC-MSC+BM-HSC（每組n=10）	單劑量，門靜脈+胸腺內(nèi)+SC	第1組：AT-ISC-MSC-2.65±0.8 ×104/kg 第2組：AT-ISC-MSC-2.07±0.67 ×104/kg	24	自體與同種異體： (i) 同種異體：↓6個月內(nèi)的胰島素需求量以及 ↓第1-24個月的餐后血糖 ( ii) 自體：↑ 第15-24個月的C肽 (iii) 同種異體=自體：↓HbA1c， FBG、GAD 抗體	沒有任何	[157 , 158]
BM	2	30-60年	≥5年	BM-MSC與 BM-MNC與對照組（抗糖尿病藥物）（各n= 10）	單劑量，胰十二指腸上動脈	MSC：1×106/kg MNC：1×107	12	↓60%個體的胰島素需求量≥50%，HbA1c（BM-MSC 和BM-MNC） ?HOMA指數(shù) ↑胰島素敏感性指數(shù)+肌肉中胰島素受體底物-1基因表達(dá)（BM-MSC） ↑第二相C肽高血糖鉗夾期間的反應(yīng) (BM-MNC)	惡心和嘔吐 ( n= 2)	[163]
BM	2	37-67年（52.9年）	2-15歲（7.15歲）	NPR ( n=19) PR ( n=15)	單劑量，靜脈注射	3.0×106/公斤	6	↓FBG、超敏 C反應(yīng)蛋白 ?HbA1c、血漿IL-6 ↓ 黃斑厚度和最佳矯正視力的改善（增殖性視網(wǎng)膜病變組）	沒有任何	[164]

AT-ISC-MSC：脂肪來源的胰島素分泌間充質(zhì)干細(xì)胞；BM-HSC：骨髓來源的造血干細(xì)胞；BM-MNC：骨髓來源的單核細(xì)胞。β細(xì)胞自身抗體：GAD65（谷氨酸脫羧酶）和 IA2 抗體。FBG：空腹血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；NPR：非增殖性視網(wǎng)膜病變；PR：增殖性視網(wǎng)膜病變；SC：皮下注射；IU：國際單位；IV：靜脈注射；w：周；m：月份；y：年。

MSC來源	DM型	年齡	DM時間	患者人數(shù)	注射次數(shù)/給藥途徑	注射細(xì)胞數(shù)	隨訪（月）	結(jié)果	不良事件	參考號
AT-ISC-MSC+HSC 調(diào)理	1	13-43歲（21歲）	1-24年（8.2年）	11	單劑量，大網(wǎng)靜脈	平均移植總細(xì)胞量子數(shù)：96.3ml (92-118ml) HSC：28×103/μ l (12.2-62.7× 103/μl) MSC：1.2×103/μl (0.5-2.1×103/μl )	23	↓胰島素需求量，HbA1C ↑C肽	沒有任何	[156]
胎盤素	2	45-82歲（66歲）	3-20年（11年）	10	單劑量，靜脈注射	1.35×106/公斤（1.22-1.51×106/公斤）	3	↓胰島素需求，HbA1c ↑C肽，胰島素	沒有任何	[165]
沃頓氏果凍-MSC	1	第 1 組 (MSC)：17.6 ± 8.7 y 第 2 組（生理鹽水）：18.2 ± 7.9 y	新發(fā)病	29 第 1 組：n = 15 第 2 組：n = 14	兩劑（間隔 4 周），靜脈注射	2.6±1.2× 107 (1.5-3.2×107 )	21	?FBG、GAD抗體 ↓胰島素需要量、餐后血糖、HbA1c ↑C肽、C 肽/血糖比	沒有任何	[166 ]
沃頓氏果凍-MSC	2	52.9 ± 10.5年	8.7±4.3年	22	一劑靜脈注射和一劑胰內(nèi)注射	1×106/公斤	12	↓FBG、餐后血糖、HbA1c、胰島素需要量 ↑ C肽、HOMA-β ↓ 血清 CD3+和 CD4+淋巴細(xì)胞 ? 血清 CD8 +淋巴細(xì)胞 ↓ 血清 IL-6、IL-1β ? 血清 TNF-α和 IL-10	發(fā)燒 ( n = 3)、血腫 ( n = 1)、惡心、嘔吐、頭痛 ( n=1)	[ 167 ]
BM (rexlemestrocel-L) eGFR：20-50 ml/min/1.73 m 2	2	安慰劑：74.8 ± 7.9歲 較低劑量 MSC：70.5 ± 7.4歲 高劑量 MSC：64.8 ± 10.1歲	DM時間：N/A	30個（每個n= 10）	單劑量，靜脈注射	150×106/kg（較低劑量）或300×106/kg（較高劑量）	12	?eGFR、白蛋白尿 ?血脂譜 ?血壓 ?血清C反應(yīng)蛋白、TNF-α ↓血清IL-6	沒有任何	[ 155 ]
UC+自體BM-MNC	1	標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理：13-27歲（20.4歲） 細(xì)胞治療：5-28歲（18.3歲）	標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理：2-13歲（7.0歲） 細(xì)胞治療：2-16歲（9.2歲）	42（每個n= 21）	每個細(xì)胞單劑量，胰背動脈	UCB：1.1×106/kg BM-MNC：106.8×106/kg	12	細(xì)胞療法與標(biāo)準(zhǔn)治療相比： ↑C肽AUC ↑胰島素 AUC ↓FBG、HbA1c ↓空腹C肽 ↓胰島素需求 ↓焦慮評分 ↓抑郁評分 ↑生活質(zhì)量	上呼吸道感染 ( n=7)、出血 ( n= 1)、腹痛 ( n=1)	[ 168 ]

此外，這些研究還提出了與MSC來源和活力、輸注次數(shù)、輸注細(xì)胞數(shù)量、給藥途徑、MSC遷移到損傷部位的能力、MSC的效力相關(guān)的方案的重要問題。在疾病、模型和結(jié)果測量的背景下。一個關(guān)鍵方面表明，如先前在臨床前研究：小型和大型動物中所討論的，肺內(nèi)隔離和早期消除可能會降低療效。

未來的方向

基因修飾、培養(yǎng)條件優(yōu)化和預(yù)處理?xiàng)l件等策略可能會改善MSC功能并降低異質(zhì)性。這些策略包括缺氧培養(yǎng)、藥物制劑、營養(yǎng)因子/細(xì)胞因子、小分子、物理因素/材料和基因修飾，這些都可能有助于間充質(zhì)干細(xì)胞介導(dǎo)的更好的組織修復(fù)和再生。

結(jié)論

間充質(zhì)干細(xì)胞在控制細(xì)胞凋亡、自噬、纖維化、炎癥和氧化應(yīng)激等多種生物過程以及改善腎功能和結(jié)構(gòu)參數(shù)方面表現(xiàn)出功效。

在過去的十年中，我們共同構(gòu)建了從工作臺到病床的途徑。實(shí)驗(yàn)室研究為建立進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化研究奠定了基礎(chǔ)，包括臨床前開發(fā)和模型系統(tǒng)中的概念驗(yàn)證。

在圖1中，我們總結(jié)了臨床前和臨床研究的主要發(fā)現(xiàn)。因此，I期臨床試驗(yàn)（人體安全性研究）已經(jīng)證實(shí)了基于間充質(zhì)干細(xì)胞療法的安全性，而II期臨床試驗(yàn)（試驗(yàn)參與者的概念驗(yàn)證）仍需回答一些重要問題。因此，為了進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)（顯示顯著療效的大規(guī)模試驗(yàn)），還需要對DM患者的干細(xì)胞類型、細(xì)胞數(shù)量和輸注方法進(jìn)行精心設(shè)計(jì)的大規(guī)模隨機(jī)研究。此外，這一途徑應(yīng)包括與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的互動，以及新藥研究（IND）申請開發(fā)所涉及的協(xié)議。

使用間充質(zhì)干細(xì)胞的療法的臨床試驗(yàn)表明，自體或同種異體MSC的輸注通常具有良好的耐受性。包括更長時間觀察的II期臨床試驗(yàn)將支持MSC的功效。然而，使用這些細(xì)胞治療患有DKD的糖尿病患者還有待臨床驗(yàn)證?？傊?，基于MSC的臨床前和I/II期臨床數(shù)據(jù)鼓勵設(shè)計(jì)未來的大規(guī)模對照臨床試驗(yàn)，以評估DKD對MSC治療的反應(yīng)，同時仍需要嚴(yán)格的安全性和有效性報(bào)告。

參考資料：Sávio-Silva C、Beyerstedt S、Soinski-Sousa PE 等。間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎?。菏褂猛颉⒆泽w、同種異體和異種細(xì)胞的研究綜述。干細(xì)胞國際。2020；2020：8833725。DOI：10.1155/2020/8833725。電話號碼：33505469；PMCID：PMC7812547。

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