脊髓損傷 (SCI) 是一種破壞性病癥，具有復(fù)雜的病理機(jī)制，可導(dǎo)致?lián)p傷部位以下的感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)功能障礙。迄今為止，尚無(wú)有效的療法可用于治療SCI。最近，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMMSC）被認(rèn)為是SCI后最有希望的細(xì)胞治療來(lái)源。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷的七大作用機(jī)制

本綜述的目的是總結(jié)使用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷的細(xì)胞和分子機(jī)制的最新見(jiàn)解。

本工作主要從神經(jīng)保護(hù)、軸突萌發(fā)和/或再生、髓磷脂再生、抑制性微環(huán)境、膠質(zhì)疤痕形成、免疫調(diào)節(jié)和血管生成等方面綜述了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在脊髓損傷修復(fù)中的具體機(jī)制。

介紹

脊髓損傷（SCI）是一種嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，通常會(huì)導(dǎo)致育齡期癱瘓，導(dǎo)致正常運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)和自主功能暫時(shí)或永久性改變，對(duì)個(gè)人、家庭和社會(huì)經(jīng)濟(jì)系統(tǒng)產(chǎn)生重大影響。

據(jù)報(bào)道，全球有超過(guò)2700萬(wàn)患者因SCI而遭受長(zhǎng)期殘疾，每10萬(wàn)人中有541例。復(fù)雜的病理生理學(xué)和時(shí)間敏感性尤其限制了SCI的治療效果。不完全性SCI，傷后3h灰質(zhì)出血較少，白質(zhì)無(wú)變化；傷后6～10h，出血灶逐漸擴(kuò)大，神經(jīng)組織水腫，24～48h后逐漸消退。由于輕傷和重傷的不完全性SCI程度不同，輕傷僅在中心出現(xiàn)小面積壞死灶，大部分神經(jīng)纖維得以保留。

嚴(yán)重?fù)p傷的脊髓中央可能出現(xiàn)壞死和軟化灶，并被神經(jīng)膠質(zhì)增生或疤痕所取代，僅保留一小部分神經(jīng)纖維。大多數(shù)創(chuàng)傷后組織變性是由多種繼發(fā)性損傷引起的，包括血脊髓屏障（BSCB）破壞、自由基形成、離子失衡、細(xì)胞凋亡、脫髓鞘。自發(fā)恢復(fù)發(fā)生在有限的時(shí)間窗口內(nèi)，因?yàn)镾CI的亞急性期被認(rèn)為不利于軸突再生和功能恢復(fù)。

目前，臨床治療包括手術(shù)減壓、穩(wěn)定脊髓、緩解痙攣和康復(fù)治療，其中主要包括支持治療和損傷管理。令人沮喪的是，這些治療的效果有限，因?yàn)樗鼈儾荒苡行Т碳な軗p脊髓的修復(fù)。

答：正常脊髓含有髓鞘包裹的軸突、神經(jīng)元體、小膠質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞；B：原發(fā)性損傷后的繼發(fā)性損傷包括膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元凋亡、軸突斷裂、炎癥反應(yīng)、缺血、脊髓缺血再灌注損傷、血管功能障礙、水腫、抑制性微環(huán)境、興奮性毒性和自由基形成；C：骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞促進(jìn)脊髓損傷修復(fù)的機(jī)制，包括神經(jīng)保護(hù)、軸突生長(zhǎng)、髓鞘形成、免疫調(diào)節(jié)、微環(huán)境調(diào)節(jié)、抑制疤痕形成、促進(jìn)血管生成。BMMSC：骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞。

干細(xì)胞治療脊髓損傷的7大作用機(jī)制

由于其潛在的神經(jīng)保護(hù)作用，細(xì)胞移植已成為SCI再生策略的前沿。許多細(xì)胞類型在SCI治療中已得到廣泛研究，包括少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞、雪旺細(xì)胞、嗅鞘細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)。MSCs具有自我更新能力和多向分化潛能，可以分化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和軟骨細(xì)胞。

間充質(zhì)干細(xì)胞主要存在于骨髓中，也可以從其他組織和器官中分離，如臍帶、脂肪組織和肌肉。其中，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMMSCs）因其免疫原性低、易于分離、倫理問(wèn)題少、腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低等特點(diǎn)，成為SCI應(yīng)用中研究最廣泛的細(xì)胞類型。根據(jù)目前國(guó)內(nèi)外的研究進(jìn)展，基于BMMSC的治療在SCI領(lǐng)域具有非凡的前景。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)作用

神經(jīng)元是有絲分裂后的，沒(méi)有增殖能力，開(kāi)發(fā)促進(jìn)神經(jīng)元保護(hù)和再生的策略具有長(zhǎng)期益處。神經(jīng)保護(hù)措施不僅對(duì)于保留進(jìn)一步損傷以實(shí)現(xiàn)最佳神經(jīng)元生存能力至關(guān)重要，而且對(duì)于病理進(jìn)展期間受損神經(jīng)細(xì)胞的恢復(fù)也至關(guān)重要。

BMMSC在SCI中通過(guò)神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)再生和髓鞘再生來(lái)重建受損的脊髓。間充質(zhì)干細(xì)胞可以釋放生長(zhǎng)因子和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，包括腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNF）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白-3和表皮生長(zhǎng)因子，可以增強(qiáng)受損組織的再生和修復(fù)。

軸突生長(zhǎng)

軸突是維持神經(jīng)元之間通信的獨(dú)特細(xì)胞結(jié)構(gòu)。SCI后持續(xù)功能障礙的一個(gè)重要原因是軸突破壞，因此促進(jìn)軸突再生和可塑性非常有希望。然而，先前的研究表明，注射的MSC在CNS中聚集的百分比為0.75%-18.5%和6.7%，因此可以想象只有一小部分細(xì)胞到達(dá)SCI部位。

髓鞘再生

創(chuàng)傷性SCI中的脫髓鞘可導(dǎo)致功能喪失，而保留的神經(jīng)纖維的髓鞘形成不良可能會(huì)導(dǎo)致永久性功能障礙。髓磷脂損失伴隨著少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，丟失的少突膠質(zhì)細(xì)胞和髓磷脂的替代可提高傳導(dǎo)性并保護(hù)軸突免于退化。移植細(xì)胞在失去髓鞘的軸突周圍產(chǎn)生髓磷脂的過(guò)程是一種促進(jìn)SCI后恢復(fù)的機(jī)制。

免疫調(diào)節(jié)

許多研究表明，SCI后的BMMSC移植可以通過(guò)減輕有害炎癥或增強(qiáng)有益炎癥來(lái)發(fā)揮治療作用。

BMMSC移植在SCI后發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用主要是通過(guò)誘導(dǎo)抗炎免疫細(xì)胞的形成、調(diào)節(jié)TLRs的表達(dá)水平、抑制損傷脊髓的炎癥反應(yīng),從而促進(jìn)功能恢復(fù)。SCI后，機(jī)體因休克和壓力立即進(jìn)入免疫抑制狀態(tài)。在受傷部位首先動(dòng)員的細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的骨髓細(xì)胞，例如中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，它們吞噬碎片。然后，適應(yīng)性免疫細(xì)胞（例如B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞）被募集到受傷的脊髓。

改善抑制性微環(huán)境

移植BMMSCs的SCI中心發(fā)現(xiàn)少突膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)很少，而軸突數(shù)量顯著增加，表明移植的細(xì)胞為內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的再生和神經(jīng)分化提供了合適的環(huán)境。過(guò)度表達(dá)的BMMSC中的BDNF通過(guò)影響少突膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)一步促進(jìn)軸突髓鞘再生。

抑制膠質(zhì)疤痕形成

大量SCI動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)研究表明，BMMSC移植可以抑制膠質(zhì)疤痕形成。綜上所述，BMMSC移植可以抑制膠質(zhì)疤痕形成，為SCI后軸突再生提供良好的環(huán)境。

預(yù)防血管損失并改善血管生成

越來(lái)越多的證據(jù)表明，BMMSC植入可以促進(jìn)血管生成和血管穩(wěn)定性，以治療不同疾病，特別是缺血性疾病，如心肌梗塞和腦梗塞。同樣，在動(dòng)物SCI后，植入的 BMMSC 可以增強(qiáng)血管生成。此外，體外研究也證實(shí)BMMSC移植可促進(jìn)血管形成和血管保護(hù)作用。

BMMSCs對(duì)SCI患者的臨床試驗(yàn)在過(guò)去的幾十年里，細(xì)胞移植被認(rèn)為是脊髓損傷后一種有前途的治療方法。不僅有大量的動(dòng)物和臨床前研究，還有相當(dāng)數(shù)量的臨床研究，多項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)/薈萃分析已經(jīng)證明了細(xì)胞移植對(duì)SCI患者的作用。其中，間充質(zhì)干細(xì)胞移植是治療脊髓損傷最廣泛、最有前景的治療方法。

干細(xì)胞治療脊髓損傷的臨床應(yīng)用

在評(píng)估相關(guān)文獻(xiàn)后，我們發(fā)現(xiàn)了38項(xiàng)包含1090名受試者的臨床研究，提供了BMMSC細(xì)胞移植治療SCI患者的安全性和有效性的整體證據(jù)，主要表現(xiàn)為至少一個(gè)節(jié)段的ASIA評(píng)分改善，以及感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)方面的改善根據(jù)之前的不同研究，觀察到了改善。有研究表明，高達(dá)70%的完全頸段SCI患者和33%的胸段SCI患者在受傷后1年內(nèi)可通過(guò)自然恢復(fù)恢復(fù)至少一級(jí)脊髓水平。

結(jié)論

從以往的研究結(jié)果來(lái)看，單一骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷所能達(dá)到的效果有限，聯(lián)合治療是未來(lái)重要的發(fā)展方向。

使用各種分子或因子（包括基因調(diào)節(jié)等）的聯(lián)合治療。）可以增強(qiáng)細(xì)胞治療的效果，達(dá)到多效疊加的效果。

此外，大多數(shù)臨床前研究目前設(shè)計(jì)的觀察期為4周和8周，更長(zhǎng)的觀察期對(duì)于干細(xì)胞療法的臨床轉(zhuǎn)化非常重要，以便在可能的情況下探索和解決某些不良反應(yīng)。

最后，鑒于目前令人鼓舞的臨床前試驗(yàn)結(jié)果，一些治療方法已轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐。BMMSC移植已被證明在SCI患者中是安全的，并且在某些病例中看到了部分療效，但大多數(shù)臨床研究仍處于I期和II期，III期試驗(yàn)的結(jié)果對(duì)于干細(xì)胞的臨床轉(zhuǎn)化具有非凡的意義。 SCI的細(xì)胞療法?？偠灾M管仍然存在許多問(wèn)題和挑戰(zhàn)。

參考資料：

引文：黃麗云、孫翔、潘慧霞、王琳、何成慶、魏慶。以骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞為重點(diǎn)的脊髓損傷細(xì)胞移植治療：進(jìn)展與挑戰(zhàn)。 世界干細(xì)胞雜志 2023；15（5）：385-399

Huang LY, Sun X, Pan HX, Wang L, He CQ, Wei Q. Cell transplantation therapies for spinal cord injury focusing on bone marrow mesenchymal stem cells: Advances and challenges. World J Stem Cells 2023; 15(5): 385-399 [PMID: 37342219 DOI: 10.4252/wjsc.v15.i5.385]

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