背景：一些關(guān)于干細(xì)胞施用的報(bào)告證明它是改善缺血性中風(fēng)患者神經(jīng)功能的理想治療方法。然而，一些研究也顯示出令人失望的結(jié)果，一些研究報(bào)告稱，幾個(gè)不同參數(shù)之間沒有統(tǒng)計(jì)上顯著的改善。還出現(xiàn)了與安全和非科學(xué)方面（例如道德）相關(guān)的一些挑戰(zhàn)。

介紹：缺血性中風(fēng)是中風(fēng)的主要亞型，約占所有中風(fēng)病例的70%（美國為85-87%），其余的是由腦內(nèi)或蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的。當(dāng)由于血栓形成或栓塞導(dǎo)致腦血管突然失血，導(dǎo)致神經(jīng)功能喪失時(shí)，就會(huì)發(fā)生缺血性中風(fēng)。?除了對個(gè)人造成衰弱影響外，中風(fēng)還對全世界的衛(wèi)生資源造成重大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。盡管大多數(shù)中風(fēng)患者在事件發(fā)生后的第一年都存活了下來，但超過10%的人經(jīng)歷了長期殘疾。

由于這些殘疾，標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)措施（包括靜脈溶栓和機(jī)械血管內(nèi)血栓取出）已被證明可以改善結(jié)果，包括生存率和殘余殘疾。然而，效果是時(shí)間依賴性的，需要立即對缺血性中風(fēng)患者進(jìn)行治療，以防止出現(xiàn)更糟糕的結(jié)果。即使在專門的中風(fēng)中心，也只有約10%的中風(fēng)患者能夠立即接受中風(fēng)血運(yùn)重建治療。

靜脈注射重組組織纖溶酶原激活劑是目前唯一批準(zhǔn)用于缺血性中風(fēng)干預(yù)的物質(zhì)，其療效時(shí)間窗很窄，僅為4.5小時(shí)，據(jù)報(bào)道只有高達(dá)5%的患者能夠接受這種治療。鑒于這些挑戰(zhàn)，進(jìn)一步的研究、開發(fā)時(shí)間窗更寬且不太嚴(yán)格的新治療方法以及侵入性較小的方法對于改善缺血性中風(fēng)患者的預(yù)后至關(guān)重要。

最近，干細(xì)胞給藥的報(bào)道不斷出現(xiàn)，表明它是改善缺血性中風(fēng)患者神經(jīng)功能的理想治療方法。干細(xì)胞療法已被證明可以促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)和大腦修復(fù)過程，包括免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)元、血管和神經(jīng)膠質(zhì)重塑。

動(dòng)物研究證明，各種類型的干細(xì)胞能夠改善腦中風(fēng)后發(fā)生的神經(jīng)功能。而且，各種臨床試驗(yàn)也顯示出有希望的結(jié)果，表明干細(xì)胞治療是可行的、安全的，并且可以促進(jìn)缺血性中風(fēng)患者的康復(fù)。然而，一些研究也顯示出不同的結(jié)果，其中一些研究報(bào)告在幾個(gè)不同的參數(shù)上沒有統(tǒng)計(jì)上顯著的改善。此外，在實(shí)現(xiàn)干細(xì)胞治療的過程中還存在一些挑戰(zhàn)，即安全性以及其他非科學(xué)挑戰(zhàn)，包括需要復(fù)雜的監(jiān)管審批、高昂的生產(chǎn)成本、保存和細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

我們進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和薈萃分析，以評估干細(xì)胞治療后缺血性中風(fēng)患者的臨床結(jié)果。為了探索未來的假設(shè)，重要的是進(jìn)行這項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)，以獲得干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)病例療效的基本信息和數(shù)據(jù)。還有必要在決策過程中幫助臨床醫(yī)生和利益相關(guān)者確定是否需要推廣缺血性中風(fēng)患者的干細(xì)胞治療，并確定其益處和相關(guān)挑戰(zhàn)。

方法：我們進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和薈萃分析，以評估干細(xì)胞治療對缺血性中風(fēng)患者臨床結(jié)果的影響。根據(jù)系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析的首選報(bào)告項(xiàng)目（PRISMA）指南進(jìn)行了系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析。對PubMed、Scopus和 Cochrane數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了徹底的文獻(xiàn)檢索。文章根據(jù)PRISMA協(xié)議進(jìn)行系統(tǒng)篩選并進(jìn)行全面審核?？偣布{入并審查了19篇有關(guān)缺血途徑干細(xì)胞治療的出版物。療效結(jié)果通過美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表、改良蘭金量表或巴塞爾指數(shù)來衡量。

結(jié)果

總共確定并篩選了173項(xiàng)研究。其中，31項(xiàng)研究進(jìn)行了資格評估，19項(xiàng)研究納入定性審查，薈萃分析中納入了四項(xiàng)研究。[表格1]顯示了納入研究的摘要。

人口統(tǒng)計(jì)結(jié)果

該評價(jià)中的19項(xiàng)研究納入了800名患者，中位年齡為60.5歲（范圍30-85歲）。該研究中男性參與者占主導(dǎo)地位，其中236名參與者（62.26%）為男性，而女性為143名（37.73%）。

然后將患者分為兩組：實(shí)驗(yàn)/治療組（379名患者）和未接受干細(xì)胞治療的對照組（421名患者）。19項(xiàng)不同的研究報(bào)告了467次不良事件。在這467起記錄的不良事件中，有103起 (27.18%) 是嚴(yán)重的。結(jié)果摘要顯示在表2。

偏差風(fēng)險(xiǎn)分析

所涉及研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估通過非隨機(jī)研究的ROBINS-I和RoB2工具進(jìn)行測量。結(jié)果顯示在[圖2和3]。

(a)，使用ROBINS-I對每項(xiàng)研究中的非隨機(jī)研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估。
(b)，使用ROBINS-I進(jìn)行非隨機(jī)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果的比例。

(a) 使用RoB2對每項(xiàng)研究中的隨機(jī)研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估。
(b) 使用RoB2進(jìn)行隨機(jī)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果的比例。

干細(xì)胞與對照組結(jié)果比較

在本次綜述納入的所有19項(xiàng)研究中，有4項(xiàng)（21.05%）研究能夠納入通過NIHSS、mRS和BI測量的治療后 6、12和24個(gè)月神經(jīng)學(xué)結(jié)果的定量分析，分別。在測量基線神經(jīng)功能時(shí)，對接受干細(xì)胞治療和未接受干細(xì)胞治療的患者進(jìn)行比較。

6個(gè)月結(jié)果

6個(gè)月NIHSS

在薈萃分析中納入的四項(xiàng)研究中，通過計(jì)算基線評分和治療后6個(gè)月評分之間的平均差值，有3項(xiàng)研究符合NIHSS評分改善分析的條件。進(jìn)行評估是為了評估6個(gè)月后干細(xì)胞治療組和對照組的平均NIHSS評分的差異。結(jié)果顯示干細(xì)胞治療組呈良好趨勢。完整分析的結(jié)果（包括圖表）顯示在[圖4]。

6個(gè)月的mRS

在mRS評分改善的分析中，薈萃分析中包含的四分之三的研究提供了必要的數(shù)據(jù)，以便可以計(jì)算基線評分和治療后6個(gè)月評分之間的平均差異。該評估評估了觀察6個(gè)月后干細(xì)胞治療組和對照組mRS評分的平均差異。盡管不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，但兩組之間的差異表明接受干細(xì)胞治療的患者獲得了更有利的結(jié)果。如顯示在[圖5]。

6個(gè)月的BI

就治療后6個(gè)月BI評分的改善而言，薈萃分析中包含的四項(xiàng)研究中，三項(xiàng)研究提供了可提取的計(jì)算數(shù)據(jù)。該分析評估了干細(xì)胞治療組和對照組6個(gè)月后平均BI評分的差異。分析表明，接受干細(xì)胞治療的患者獲得了更有利的結(jié)果，[圖6]顯示了觀察6個(gè)月后BI差異的定量分析。

12個(gè)月結(jié)果

12個(gè)月NIHSS

從納入薈萃分析的四項(xiàng)研究中，可以通過計(jì)算12個(gè)月基線和治療后之間的平均差異來分析兩項(xiàng)研究，以分析NIHSS評分的改善情況。這兩項(xiàng)研究的分析表明，與對照組相比，干細(xì)胞治療的結(jié)果更為有利（如第12個(gè)月的NIHSS評分所示），如[圖7]。

12個(gè)月的mRS

薈萃分析中包含的四項(xiàng)研究中有兩項(xiàng)能夠通過計(jì)算基線和治療后12個(gè)月mRS評分之間的平均差來分析以確定mRS評分的改善情況。從這兩項(xiàng)研究中，對干細(xì)胞治療組和對照組之間第12個(gè)月mRS評分平均差異的薈萃分析表明，接受干細(xì)胞治療的組在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有更有利的趨勢。該結(jié)果顯示在[圖8]。

24個(gè)月結(jié)果

24個(gè)月NIHSS

通過計(jì)算基線評分和24個(gè)月治療后評分之間的平均差異，對薈萃分析中包含的四項(xiàng)研究中的兩項(xiàng)進(jìn)行了關(guān)于NIHSS評分改善的評估。每項(xiàng)研究都得出了不同的結(jié)論，匯總分析表明結(jié)果在統(tǒng)計(jì)學(xué)上不顯著，與對照組相比，結(jié)果略微支持干細(xì)胞治療。分析的森林圖顯示在[圖9]。

24個(gè)月mRS

薈萃分析中四項(xiàng)研究中的兩項(xiàng)能夠分析基線和24個(gè)月治療后mRS評分之間的平均差異。獲得的分析結(jié)果表明，與未接受干細(xì)胞治療的患者相比，接受干細(xì)胞治療的患者具有更有利的結(jié)果。但統(tǒng)計(jì)分析證明，這一結(jié)果沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析圖如圖[圖10]。

24個(gè)月的BI

在薈萃分析中納入的所有四項(xiàng)研究中，通過計(jì)算基線和24個(gè)月治療后評分之間的平均差異，兩項(xiàng)研究能夠納入BI評分改善的薈萃分析中。經(jīng)過24個(gè)月的觀察，這兩項(xiàng)研究的匯總分析顯示，各組之間的結(jié)果在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無顯著差異。結(jié)果顯示，與對照組相比，接受干細(xì)胞治療的患者的結(jié)果稍好一些，盡管沒有達(dá)到顯著性。該分析的森林圖顯示在[圖11]。

討論

干細(xì)胞治療后的結(jié)果改善

6個(gè)月結(jié)果

通過將干細(xì)胞組與對照組進(jìn)行比較，測量治療后6、12和24個(gè)月的結(jié)果改善情況。對NIHSS6個(gè)月改善的分析表明，干細(xì)胞組取得了良好的結(jié)果。薈萃分析中包含的三項(xiàng)研究也顯示出干細(xì)胞組的良好結(jié)果。因此，與對照組相比，干細(xì)胞治療在6個(gè)月后可以顯示出神經(jīng)功能缺陷的顯著改善，從而表明大腦中發(fā)生了顯著的神經(jīng)組織修復(fù)，而大腦是干細(xì)胞治療的主要目標(biāo)。

至于6個(gè)月后mRS分析的改善，趨勢也顯示出對干細(xì)胞組有利的結(jié)果。森林圖分析表明 Jaillard等人的研究。（2020）是三項(xiàng)研究中唯一一項(xiàng)表明對照組結(jié)果更有利的研究。這與之前的隨機(jī)對照試驗(yàn)的結(jié)果一致，該隨機(jī)對照試驗(yàn)也通過靜脈途徑應(yīng)用了間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）治療。然而，MSC給藥前的延遲可能是相關(guān)的，因?yàn)橹委熃M1年時(shí)的BI評分有所改善，在另一項(xiàng)研究中，治療組在中風(fēng)發(fā)作后36小時(shí)進(jìn)行了細(xì)胞治療。

對6個(gè)月后BI評分改善的分析顯示，干細(xì)胞組的結(jié)果更為有利，盡管這一數(shù)字也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。金等人的研究。（2017）顯示對照組結(jié)果良好，而另外兩項(xiàng)研究顯示干細(xì)胞組結(jié)果良好。在Jin等人的研究中，24個(gè)月后發(fā)現(xiàn)功能性神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)果有所改善。研究中使用的移植單核細(xì)胞改善了幾年后的預(yù)后。這種延遲療效的具體機(jī)制尚不清楚；然而，據(jù)推測，骨髓源性單核細(xì)胞（BM-MNC）產(chǎn)生新的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞后，它們需要時(shí)間與其他神經(jīng)元連接，但這些假設(shè)需要進(jìn)一步的體外測試來驗(yàn)證。

12個(gè)月結(jié)果

12個(gè)月的NIHSS結(jié)果分析顯示干細(xì)胞組取得了良好的結(jié)果，盡管這些結(jié)果沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。需要謹(jǐn)慎解釋該分析的結(jié)果；然而，因?yàn)橹挥袃身?xiàng)研究對這項(xiàng)12個(gè)月的NIHSS分析進(jìn)行了薈萃分析。金等人顯示了對照組的良好結(jié)果。如前所述，本研究中使用BM-MNC細(xì)胞功效延遲的解釋被推測是因?yàn)樗枰L的時(shí)間才能接觸受損的神經(jīng)元細(xì)胞（并對受損的神經(jīng)元細(xì)胞產(chǎn)生治療作用）。

同樣，對12個(gè)月mRS評分的分析顯示，與對照組相比，干細(xì)胞組的結(jié)果在統(tǒng)計(jì)學(xué)上更顯著。兩項(xiàng)納入的研究都顯示了這些結(jié)果。Chen等人的研究結(jié)果表明mRS從基線到6個(gè)月（包括長達(dá)12個(gè)月）有顯著改善。與 NIHSS和其他神經(jīng)學(xué)改善測試結(jié)果結(jié)合起來，這支持了本研究的結(jié)論，因?yàn)楸狙芯刻峁┝说谝粋€(gè)明確的證據(jù)，表明自體干細(xì)胞的腦內(nèi)植入可以對中風(fēng)偏癱肢體的運(yùn)動(dòng)功能提供顯著的持續(xù)改善患者。

24個(gè)月結(jié)果

24個(gè)月NIHSS評分的結(jié)果分析顯示干細(xì)胞組的結(jié)果更有利，但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該分析的結(jié)果也需要謹(jǐn)慎解釋，因?yàn)橹挥袃身?xiàng)研究對這項(xiàng)24個(gè)月的NIHSS分析進(jìn)行了薈萃分析。在24個(gè)月的分析中，Jin等人的研究。NIHSS評分仍然沒有改善，但干細(xì)胞組在36個(gè)月后出現(xiàn)顯著改善，從而支持了研究人員之前提到的延遲干細(xì)胞神經(jīng)元接觸的假設(shè)。

24個(gè)月后對mRS評分改善的定量分析顯示，與對照組相比，干細(xì)胞組的結(jié)果更好，盡管這沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這兩項(xiàng)研究都顯示了干細(xì)胞群體的趨勢，但Jaillard等人顯示結(jié)果不顯著。在24個(gè)月的BI分析中發(fā)現(xiàn)了更令人失望的結(jié)果，該分析顯示出對對照組有利的趨勢，盡管這在統(tǒng)計(jì)上并不顯著。Jaillard等人的研究顯示了對照組的良好結(jié)果。

這兩項(xiàng)分析的結(jié)果支持了Jaillard等人的研究結(jié)果。先前描述過延遲MSC給藥可能會(huì)影響結(jié)果。盡管這項(xiàng)研究顯示了干細(xì)胞治療結(jié)果延遲持續(xù)改善的假設(shè)的證據(jù)，正如我們在mRS中看到的那樣，24個(gè)月后有利于干細(xì)胞組，盡管它仍然微不足道。

不良事件

在本次審查選擇的研究中，總共報(bào)告了467起不良事件；其中103起不良事件為嚴(yán)重不良事件，占 27.18%。盡管存在這一限制，但大多數(shù)研究報(bào)告稱，干細(xì)胞療法作為中風(fēng)病例的治療方法是安全的。此外，一些報(bào)告的不良事件與手術(shù)相關(guān)，而不是由于干細(xì)胞給藥本身所致。這一觀察結(jié)果與之前大多數(shù)研究的結(jié)果一致，其中大多數(shù)干細(xì)胞治療試驗(yàn)除了對改善功能結(jié)果的影響外都是安全的。安全性本身取決于多種因素，包括宿主和干細(xì)胞本身。事實(shí)上，類型、來源、劑量、輸送途徑以及從中風(fēng)發(fā)作到干細(xì)胞施用的時(shí)間都有助于中風(fēng)患者干細(xì)胞治療的安全性和結(jié)果。?

結(jié)論

根據(jù)我們的審查，干細(xì)胞治療中風(fēng)病例的結(jié)果比單獨(dú)標(biāo)準(zhǔn)保守治療更好，盡管我們的分析表明許多因素會(huì)影響結(jié)果，并且只有幾個(gè)月后才能看到顯著效果。這項(xiàng)研究的結(jié)果表明，干細(xì)胞療法具有良好的療效，并且嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相對較低。然而，需要進(jìn)行更大規(guī)模、更有針對性的研究來比較干細(xì)胞療法和傳統(tǒng)療法的結(jié)果，以加強(qiáng)我們的結(jié)論。此類研究需要比較干細(xì)胞給藥途徑、干細(xì)胞類型、中風(fēng)發(fā)病到干預(yù)的時(shí)間以及干細(xì)胞劑量，因?yàn)橹皼]有研究直接比較這些因素。

參考資料：

Andhika Tomy Permana1、Abdul Hafid Bajamal1、Muhammad Arifin Parenrengi1、Nur Setiawan Suroto1、Pudji Lestari2、Asra Al Fauzi1。干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)的臨床結(jié)果和安全性：系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析。2022 年 5 月 20 日；13:206

文章網(wǎng)址： Andhika Tomy Permana1、Abdul Hafid Bajamal1、Muhammad Arifin Parenrengi1、Nur Setiawan Suroto1、Pudji Lestari2、Asra Al Fauzi1。干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)的臨床結(jié)果和安全性：系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析。2022 年 5 月 20 日；13:206?？蓮模篽ttps://surgicalneurologyint.com/surgicalint-articles/clinical-outcome-and-safety-of-stem-cell-therapy-for-ischemic-中風(fēng)-a-systematic-review-and-meta-analysis/

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