中風(fēng)是全世界死亡和殘疾的主要原因之一。它與高昂的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)相關(guān)，導(dǎo)致對(duì)高效、有療效和持久的治療方法的需求不斷增加。干細(xì)胞是獨(dú)特的人類細(xì)胞，具有發(fā)育成特殊細(xì)胞類型的能力，具有促進(jìn)受損組織再生和修復(fù)的潛力。因此，許多臨床前研究已經(jīng)證明了干細(xì)胞療法的可行性、安全性和有效性；然而，其在人類中的治療用途的證據(jù)仍然不足。

我們采用系統(tǒng)方法在五個(gè)主要數(shù)據(jù)庫(kù)上搜索2000年至2020年已發(fā)表的數(shù)據(jù)：PubMed、PubMed Central、Google Scholar、ScienceDirect和Medline。還檢索了兩個(gè)研究登記處：Cochrane登記處和 Clinicaltrial.gov。應(yīng)用納入和排除標(biāo)準(zhǔn)后收集數(shù)據(jù)，并對(duì)研究進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)價(jià)。采用了醫(yī)學(xué)主題標(biāo)題 (MeSH) 和常規(guī)關(guān)鍵詞搜索策略。這項(xiàng)研究的結(jié)果與之前報(bào)道的研究一致，這些研究發(fā)現(xiàn)基于干細(xì)胞的療法相對(duì)安全、可行和有效。

結(jié)果

文獻(xiàn)檢索

應(yīng)用我們的搜索策略和搜索內(nèi)容后，我們從電子數(shù)據(jù)庫(kù)中總共識(shí)別出了1,051篇文章：210篇文章來(lái)自 PubMed，262篇來(lái)自PubMed Central，355篇來(lái)自Google Scholar，166 篇來(lái)自Medline，58篇來(lái)自 ScienceDirect。另外，還從兩個(gè)試驗(yàn)研究注冊(cè)中心確定了122篇文章：118 篇來(lái)自Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)注冊(cè)中心，4篇來(lái)自Clinicaltrial.gov注冊(cè)中心。已識(shí)別文章總數(shù)為1,173篇。

其中，111篇文章被選中納入，其余 1,062篇文章在審閱其摘要后被審稿人認(rèn)為與研究無(wú)關(guān)并被丟棄。發(fā)現(xiàn)重復(fù)的文章22篇被刪除，其余89篇全文經(jīng)過(guò)徹底審查，56篇文章因不符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)而被排除。經(jīng)過(guò)質(zhì)量評(píng)估后，另外九篇文章被刪除。因此，只有24篇文章被納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)。說(shuō)明研究選擇過(guò)程的流程圖如圖1所示。

研究特點(diǎn)

電子數(shù)據(jù)庫(kù)納入文章分布如下：13篇研究來(lái)自PubMed；四來(lái)自谷歌學(xué)術(shù)；一份來(lái)自PubMed Central，五份來(lái)自Cochrane登記處；以及來(lái)自ClinicalTrial.gov的一份。這如表1所示。

納入研究的大多數(shù)參與者是50歲以上的成年人（n=512），占參與者總數(shù)的65%以上。納入研究在基本人口統(tǒng)計(jì)信息（年齡、性別和種族）方面的分布；學(xué)習(xí)國(guó)家；數(shù)據(jù)特征（研究設(shè)計(jì)、中風(fēng)階段和干細(xì)胞類型）；數(shù)據(jù)特征（細(xì)胞來(lái)源和給藥途徑）；時(shí)間窗口（中風(fēng)發(fā)作和干細(xì)胞施用之間的時(shí)間）描述于表2、表3、表4、表5和表6中。

對(duì)照研究

24項(xiàng)研究中有12項(xiàng)是對(duì)照研究，包括干預(yù)組和對(duì)照組。干預(yù)組患者總數(shù)為313例，其中男性患者166例，女性患者147例。對(duì)照組患者總數(shù)為302例，其中男性161例，女性141例。其中七項(xiàng)研究使用造血干細(xì)胞，其中幾乎90% (n=6) 使用粒細(xì)胞集落刺激因子 (G-CSF)，兩項(xiàng)研究使用骨髓單核細(xì)胞，兩項(xiàng)研究使用間充質(zhì)干細(xì)胞，只有一項(xiàng)研究使用間充質(zhì)干細(xì)胞使用神經(jīng)干細(xì)胞。其中三項(xiàng)研究結(jié)合了干細(xì)胞療法和傳統(tǒng)中風(fēng)療法。在五項(xiàng)研究中，對(duì)照組接受傳統(tǒng)中風(fēng)治療，在四項(xiàng)研究中，他們接受安慰劑，

單臂研究

12項(xiàng)研究為單臂類型，無(wú)對(duì)照組，受試者總數(shù)為170名患者，其中男性患者120名，女性患者50名。其中四項(xiàng)研究使用骨髓單核細(xì)胞，四項(xiàng)研究使用間充質(zhì)干細(xì)胞，兩項(xiàng)研究使用造血干細(xì)胞，一項(xiàng)研究使用神經(jīng)干細(xì)胞，一項(xiàng)研究使用臍帶血。

劑量

使用造血干細(xì)胞的9項(xiàng)研究中有7項(xiàng)使用G-CSF，劑量范圍為1-15微克/公斤體重，其中大多數(shù) (n=6) 采用皮下途徑給藥。六項(xiàng)研究中使用的骨髓單核細(xì)胞的劑量范圍為10-5億個(gè)細(xì)胞，其中大多數(shù) (n=4) 通過(guò)靜脈注射途徑給藥。六項(xiàng)研究也使用了劑量范圍為0.5-1.5億個(gè)細(xì)胞的間充質(zhì)干細(xì)胞，其中大多數(shù)（n=5）是靜脈注射。其中兩項(xiàng)研究中使用的神經(jīng)干細(xì)胞的劑量范圍為2-12億個(gè)細(xì)胞，通過(guò)靜脈內(nèi)和腦內(nèi)途徑輸送。其余三項(xiàng)研究是獨(dú)立的：CD34+、ALD-401和臍帶血，最大劑量為動(dòng)脈內(nèi)242萬(wàn)個(gè)細(xì)胞、動(dòng)脈內(nèi)7.5億個(gè)細(xì)胞和靜脈內(nèi)1540萬(wàn)個(gè)細(xì)胞。

偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

分配：所有納入的隨機(jī)研究都明確提到進(jìn)行了隨機(jī)化；然而，只有七項(xiàng)研究清楚地解釋了序列生成的隨機(jī)化方法。大多數(shù)研究中的分配都是隱藏的，少數(shù)患者在分配后拒絕參與。

盲法：11項(xiàng)研究采用盲法；然而，各項(xiàng)研究的盲法方法有所不同。六項(xiàng)研究是雙盲的，涉及參與者和研究團(tuán)隊(duì)的盲法，其中1/6研究進(jìn)行了盲法結(jié)果評(píng)估。三項(xiàng)研究是單盲研究，僅對(duì)參與者進(jìn)行盲法研究，1/3研究對(duì)結(jié)果評(píng)估進(jìn)行了盲法研究。兩項(xiàng)研究對(duì)結(jié)果評(píng)估采用了盲法，但患者和研究團(tuán)隊(duì)并未采用盲法。因此，只有4/24的研究有效地對(duì)結(jié)果評(píng)估進(jìn)行了盲法。

隨訪：隨訪時(shí)間為6-24個(gè)月，只有一項(xiàng)研究的隨訪時(shí)間為五年。在8/24研究中，據(jù)說(shuō)所有參與者都完成了隨訪，因此納入了最終分析。在另一項(xiàng)共有329名參與者的8/24研究中，約71名參與者失訪。在其余的 8/24研究中，尚不清楚參與者是否完成了隨訪，或者是否有一些參與者失訪。

結(jié)果評(píng)估

主要結(jié)局：22/24研究報(bào)告了隨訪期后的主要結(jié)局，通常評(píng)估以下一項(xiàng)或多項(xiàng)主要結(jié)局：通過(guò)NIHSS測(cè)量的神經(jīng)功能障礙（0-42），通過(guò)mRS測(cè)量的殘疾（0-6） ，以及通過(guò)BI衡量的依賴性（從 0-100）。

22項(xiàng)研究中有11項(xiàng)測(cè)量了所有這些主要結(jié)局，5/22研究測(cè)量了其中兩項(xiàng)主要結(jié)局，即神經(jīng)功能障礙和殘疾，2/22 研究報(bào)告了殘疾和依賴性，1/22研究報(bào)告了神經(jīng)功能障礙和依賴性， 3/22的研究?jī)H報(bào)告了殘疾。

事實(shí)上，所有這些研究都報(bào)告了在這些測(cè)量的主要結(jié)果中良好的臨床結(jié)果。十六項(xiàng)研究報(bào)告了NIHSS，并且對(duì)于大多數(shù)研究 (n=10)，評(píng)分范圍為0-5分，最高分為10分，臨床結(jié)果良好。21項(xiàng)研究測(cè)量了mRS，大多數(shù)研究 (n=14) 的mRS<3，其中報(bào)告的最高分?jǐn)?shù)為5，我們也認(rèn)為這是良好的臨床結(jié)果。十四項(xiàng)研究測(cè)量了BI分?jǐn)?shù)，其中大多數(shù)研究 (n=8) 的BI>85，其中55為記錄的最低BI分?jǐn)?shù)。這也被認(rèn)為是有利的臨床結(jié)果。

次要結(jié)局/安全事件：研究中報(bào)告的主要不良事件是死亡、感染、梗死出血性轉(zhuǎn)化、癲癇發(fā)作、發(fā)燒、中風(fēng)復(fù)發(fā)、疼痛和腫瘤。9/24研究報(bào)告了死亡，大多數(shù)與干細(xì)胞移植無(wú)關(guān)；4/24項(xiàng)研究報(bào)告感染，5/24項(xiàng)研究報(bào)告出血性轉(zhuǎn)化，3/24項(xiàng)研究報(bào)告癲癇發(fā)作，3/24項(xiàng)研究報(bào)告發(fā)燒，2/24項(xiàng)研究報(bào)告中風(fēng)復(fù)發(fā)，1/24項(xiàng)研究報(bào)告疼痛，1項(xiàng)研究報(bào)告腫瘤。

討論

基于對(duì)本系統(tǒng)評(píng)價(jià)中用于衡量匯總研究臨床結(jié)果的各種量表的分析，本評(píng)價(jià)顯示接受干細(xì)胞治療腦中風(fēng)患者的臨床結(jié)果略有改善。然而，在其他研究和Cochrane綜述中也發(fā)現(xiàn)了幾乎類似的結(jié)果，其中發(fā)現(xiàn)接受干細(xì)胞移植治療的缺血性中風(fēng)患者的神經(jīng)功能損傷有所減輕。

對(duì)照組的功能障礙改善程度略高于單組研究；這可能部分是由于這些研究與單臂研究相比存在較少的偏差，部分是由于樣本量較大。這得到了其他一些研究的結(jié)果和一些系統(tǒng)評(píng)價(jià)的支持，如Nagpal等人的研究其中合理確定了對(duì)中風(fēng)患者進(jìn)行不同類型干細(xì)胞療法的安全性和可行性。

結(jié)論

中風(fēng)患者的干細(xì)胞療法是促進(jìn)缺血性中風(fēng)患者康復(fù)的潛在有效治療策略。一些研究表明，干細(xì)胞療法極大地改善了腦缺血患者的臨床結(jié)果，導(dǎo)致學(xué)者們?cè)絹?lái)越關(guān)注干細(xì)胞療法對(duì)缺血性中風(fēng)患者的潛在益處。在這次系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，我們證明通過(guò)任何途徑對(duì)腦缺血患者進(jìn)行干細(xì)胞治療基本上是安全、有效和可行的。然而，需要更多的研究來(lái)制定干細(xì)胞移植方案，涉及細(xì)胞類型、中風(fēng)類型、中風(fēng)階段、給藥途徑、細(xì)胞劑量、細(xì)胞來(lái)源、時(shí)間窗口、患者人口統(tǒng)計(jì)（年齡、性別、種族）、以及聯(lián)合治療的可能性。從本質(zhì)上講，迫切需要更多的研究來(lái)促進(jìn)干細(xì)胞移植在中風(fēng)，特別是缺血性中風(fēng)患者中的臨床應(yīng)用。

參考資料：

Abdullahi A, Abdullahi I, Sarmast S T, et al. (February 04, 2021) Stem Cell Therapies for Ischemic Stroke: A Systematic Review. Cureus 13(2): e13139. doi:10.7759/cureus.13139

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