干細(xì)胞和腦癱

腦癱 (CP) 是一個(gè)總稱，用于描述圍產(chǎn)期腦損傷引起的疾病。腦癱可由多種因素引起，包括早產(chǎn)、子宮感染、發(fā)育過(guò)程中缺乏營(yíng)養(yǎng)支持、出生時(shí)缺氧以及遺傳畸變。雖然腦性癱瘓的病因是多因素的，但損傷始終會(huì)導(dǎo)致各種神經(jīng)運(yùn)動(dòng)缺陷，通常伴有其他癥狀，例如視覺(jué)和認(rèn)知障礙。

當(dāng)大腦在敏感的圍產(chǎn)期發(fā)生損傷時(shí)，常駐的腦細(xì)胞就無(wú)法促進(jìn)大腦的正常生長(zhǎng)和發(fā)育。神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡和/或無(wú)法成熟，連接各個(gè)大腦區(qū)域的白質(zhì)束受損。重要的是，連接大腦運(yùn)動(dòng)區(qū)和脊髓并幫助控制運(yùn)動(dòng)的皮質(zhì)脊髓束（CST）經(jīng)常受到損傷。如果沒(méi)有功能性CST連接，就會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)缺陷。

干細(xì)胞移植是一種再生療法，有可能替代腦癱患者大腦中受損和無(wú)功能的細(xì)胞，并為剩余的神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞提供支持。干細(xì)胞有很多種，每種都有不同且獨(dú)特的特性。

隨著研究的進(jìn)展，我們發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞可以被誘導(dǎo)成為更專門的細(xì)胞類型，當(dāng)移植到體內(nèi)時(shí)，它們可以為受損的環(huán)境提供支持。此外，我們可以修飾這些干細(xì)胞以表達(dá)某些可以增強(qiáng)這種能力的因子。我們還可以修改細(xì)胞以表達(dá)疤痕降解因子，這有助于減少大腦疤痕并促進(jìn)康復(fù)。

干細(xì)胞移植治療腦癱領(lǐng)域有大量研究，下面將在臨床前動(dòng)物研究和臨床試驗(yàn)的背景下對(duì)此進(jìn)行討論。

什么是干細(xì)胞？

干細(xì)胞有兩個(gè)不同于體內(nèi)其他細(xì)胞的特征。首先，它們有能力在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)分裂和復(fù)制自己。其次，他們可以區(qū)分轉(zhuǎn)化為更具體的功能細(xì)胞類型。這意味著它們可以轉(zhuǎn)化為身體的特殊細(xì)胞類型，例如心臟、肺或腦細(xì)胞。長(zhǎng)期細(xì)胞分裂和分化能力的兩個(gè)特征對(duì)于再生治療策略具有一些非常重要的影響。干細(xì)胞能夠長(zhǎng)期復(fù)制自身，這意味著它們的供應(yīng)理論上是無(wú)限的。下面，我們將討論與CP治療相關(guān)的一些最重要的干細(xì)胞類型。

胚胎干細(xì)胞（ESC）存在于發(fā)育中的胚胎中。這些細(xì)胞被稱為多能細(xì)胞，這意味著它們有可能分化成人體中發(fā)現(xiàn)的所有細(xì)胞類型。ESC已被廣泛研究，以了解調(diào)節(jié)其“干細(xì)胞性”的分子途徑，以及引導(dǎo)分化為更專門的細(xì)胞類型的途徑（例如，一個(gè)ESC如何成為神經(jīng)元，另一個(gè)ESC如何成為皮膚細(xì)胞） ？）。

ESC因其多功能的分化能力而具有修復(fù)受損組織的獨(dú)特潛力。這意味著胚胎干細(xì)胞可用于治療大量疾病。然而，科學(xué)家們?nèi)栽谂ζ礈惓稣_的生物密碼，以將ESC完全分化為所需的細(xì)胞類型。尚未了解完整的分子圖譜的一個(gè)后果是，ESC衍生的細(xì)胞有時(shí)可以恢復(fù)為多能細(xì)胞并形成腫瘤。另一個(gè)缺點(diǎn)是ESC的衍生需要使用胚胎細(xì)胞，從而引發(fā)道德和倫理困境。

2008年，山中伸彌 教授因發(fā)現(xiàn)四種生物因子而獲得諾貝爾獎(jiǎng)，這些生物因子可用于將任何體細(xì)胞（完全分化）細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗄芨杉?xì)胞。這些新的類似ESC的細(xì)胞被稱為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)。這一發(fā)現(xiàn)引起了科學(xué)界的極大關(guān)注。能夠產(chǎn)生多能干細(xì)胞基本上消除了獲得多能干細(xì)胞對(duì)胚胎組織的需求。通常，如果患者要接受干細(xì)胞移植，則需要這些細(xì)胞的供體（同種異體移植）。然而，iPSC 可以源自患者自身的體細(xì)胞。

近年來(lái)，新技術(shù)已經(jīng)允許研究直接重編程細(xì)胞。在這種情況下，體細(xì)胞可以直接轉(zhuǎn)化為所需的細(xì)胞類型，基本上繞過(guò)了使用 iPSC 技術(shù)時(shí)所需的多能階段。這些直接重編程細(xì)胞的好處之一是降低腫瘤形成的風(fēng)險(xiǎn)。然而，需要進(jìn)一步的研究才能充分了解我們?nèi)绾我园踩行У姆绞缴蛇@些細(xì)胞。

雖然ESC和iPSC是多功能細(xì)胞的絕佳來(lái)源，但它們本身不方便移植（由于腫瘤形成），因此在移植前它們幾乎總是被誘導(dǎo)分化為更特化的細(xì)胞類型。

神經(jīng)前體細(xì)胞 (NPC)是在人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中發(fā)現(xiàn)的干細(xì)胞。這些干細(xì)胞比多能干細(xì)胞分化程度更高，因?yàn)樗鼈冎荒芊只芍袠猩窠?jīng)系統(tǒng)中的細(xì)胞。因此，它們被稱為多能的干細(xì)胞。NPC可以取自捐贈(zèng)者或患者，在培養(yǎng)皿中生長(zhǎng)，然后移植到患者體內(nèi)。與其他細(xì)胞類型相比，NPC在治療CP方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)；它們分化成腦細(xì)胞的能力為它們提供了最大的潛力，可以適當(dāng)?shù)厝谌胧軅拇竽X并替換受損和無(wú)功能的細(xì)胞。

間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC) 是另一種已用于CP相關(guān)研究的干細(xì)胞。這些細(xì)胞有兩個(gè)主要來(lái)源，要么來(lái)自骨髓（BMMSC），要么來(lái)自臍帶血（UC-MSC）。與NPC一樣，MSC具有多能性，它們有可能分化成各種細(xì)胞類型，在體內(nèi)發(fā)揮結(jié)構(gòu)和免疫作用。間充質(zhì)干細(xì)胞幾十年來(lái)一直用于研究和臨床。它們的優(yōu)點(diǎn)在于易于獲取和免疫調(diào)節(jié)特性。然而，間充質(zhì)干細(xì)胞缺乏完全分化為中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能細(xì)胞的全部潛力，因此，它們不太可能成為未來(lái)多能干細(xì)胞研究的主要焦點(diǎn)。

	優(yōu)點(diǎn)	缺點(diǎn)
?ESC衍生細(xì)胞	可以分化為用戶希望的任何細(xì)胞類型 經(jīng)過(guò)充分研究	銷毀任何胚胎 形成腫瘤的風(fēng)險(xiǎn) 獲得所需細(xì)胞類型的漫長(zhǎng)過(guò)程
?iPSC衍生細(xì)胞	可以分化為用戶希望的任何細(xì)胞類型 可以從患者自身的細(xì)胞中提取，因此移植時(shí)的排斥風(fēng)險(xiǎn)最小。	形成腫瘤的風(fēng)險(xiǎn) 獲得所需細(xì)胞類型的漫長(zhǎng)過(guò)程
多能干細(xì)胞（例如 NPC、MSC、HSC）?	-已經(jīng)以所需的格式存在于體內(nèi) -腫瘤形成的風(fēng)險(xiǎn)低 ?	– 回收細(xì)胞的潛在侵入性過(guò)程 – 供應(yīng)有限 – 如果患者有遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，如果從患者身上提取這些基因，這些基因?qū)⒊掷m(xù)存在于這些細(xì)胞中。 可以通過(guò)使用捐贈(zèng)者來(lái)克服，但這會(huì)增加拒絕的風(fēng)險(xiǎn)

移植干細(xì)胞的來(lái)源

在討論移植策略時(shí)，所有干細(xì)胞，無(wú)論其類型如何，都可以分為同種異體或自體干細(xì)胞。同種異體細(xì)胞是取自捐贈(zèng)者并給予患者的細(xì)胞，而自體細(xì)胞則來(lái)自患者。同種異體干細(xì)胞的優(yōu)點(diǎn)在于可以創(chuàng)建大型干細(xì)胞庫(kù)，可以長(zhǎng)期冷凍和儲(chǔ)存干細(xì)胞捐贈(zèng)。當(dāng)需要時(shí)，可以將細(xì)胞解凍并在短時(shí)間內(nèi)給予患者。然而，同種異體細(xì)胞的缺點(diǎn)是移植后存在很高的免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)榧?xì)胞來(lái)自供體。相反，自體干細(xì)胞產(chǎn)生免疫排斥的風(fēng)險(xiǎn)最小，因?yàn)樗鼈儊?lái)自患者。然而，提取細(xì)胞和培養(yǎng)它們的過(guò)程可能很漫長(zhǎng)。

?臨床前干細(xì)胞研究

CP研究人員一直在利用各種細(xì)胞類型，包括ESC和iPSC衍生的NPC、MSC以及在大腦中發(fā)現(xiàn)的多能NPC。結(jié)果令人鼓舞，干細(xì)胞移植已導(dǎo)致大腦適度的功能改善和積極的解剖學(xué)變化。

作為兒童大腦健康網(wǎng)絡(luò)臨床前研究團(tuán)隊(duì)的一部分，Michael Fehlings博士和他的實(shí)驗(yàn)室（克倫比爾研究所、大學(xué)健康網(wǎng)絡(luò)和多倫多大學(xué)）目前正在研究NPC和人類iPSC衍生的NPC治療腦癱的作用。該團(tuán)隊(duì)正在開發(fā)可重復(fù)的腦癱動(dòng)物模型，并將這些干細(xì)胞注射到大腦中。重要的是，這項(xiàng)研究的重點(diǎn)是使用干細(xì)胞治療慢性損傷。這意味著我們正在設(shè)計(jì)的干細(xì)胞療法在腦損傷發(fā)生后很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)仍然有效。

在臨床前模型中，需要克服的一些障礙是：提高移植后大腦中的細(xì)胞存活率，降低腫瘤形成的風(fēng)險(xiǎn)（在多能衍生細(xì)胞的情況下），以及了解我們?nèi)绾纹仁挂浦驳募?xì)胞更好地融入現(xiàn)有的神經(jīng)元通路。

盡管存在這些挑戰(zhàn)，從干細(xì)胞如何發(fā)揮作用以及如何融入受損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中收集到的知識(shí)仍然非常有用。這些信息幫助研究人員推進(jìn)細(xì)胞移植策略，并更好地了解腦損傷后內(nèi)源性NPC（大腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)的干細(xì)胞）的作用。

干細(xì)胞治療腦癱的臨床試驗(yàn)

目前全球有12項(xiàng)利用干細(xì)胞治療腦癱的臨床試驗(yàn)。其中四項(xiàng)正在招募，一項(xiàng)正在積極但尚未招募，七項(xiàng)已完成。其中許多試驗(yàn)都使用骨髓/血源性單核細(xì)胞（最初在骨髓中發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞組合，其中含有造血干細(xì)胞（產(chǎn)生紅細(xì)胞和白細(xì)胞的干細(xì)胞，也稱為HSC）和BM-MSC）。其他人則使用純化的HSC，或含有UC-MSC和HSC的臍帶血。其中許多試驗(yàn)已經(jīng)通過(guò)了臨床試驗(yàn)的初始階段，這些試驗(yàn)僅尋求評(píng)估干預(yù)措施的正確劑量和安全性。這些試驗(yàn)實(shí)際上開始測(cè)試這些干細(xì)胞治療腦癱的功效。

迄今為止，僅發(fā)表了一項(xiàng)研究的結(jié)果。這項(xiàng)研究有三組兒童參與者：僅接受傳統(tǒng)康復(fù)治療的兒童，接受促紅細(xì)胞生成素藥物（顯示有希望治療腦癱）和傳統(tǒng)康復(fù)治療的兒童，或接受臍帶血（含有干細(xì)胞）+促紅細(xì)胞生成素的兒童+常規(guī)康復(fù)治療。研究發(fā)現(xiàn)，與其他治療組相比，接受干細(xì)胞治療的組在認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)評(píng)估方面表現(xiàn)出更大的改善。

近二十中國(guó)干細(xì)胞治療腦癱的臨床進(jìn)展，有哪些醫(yī)院開展了臨床試驗(yàn)

隨著對(duì)不同細(xì)胞類型治療腦癱的研究越來(lái)越多，這種多功能性將非常有用。然而，學(xué)習(xí)如何完全控制NPC和iPSC并最大限度地發(fā)揮其潛力是一個(gè)持續(xù)的研究領(lǐng)域，需要大量的時(shí)間和金錢。盡管如此，研究人員一直在努力工作，在廣泛合作、資金和奉獻(xiàn)的幫助下，2015年初擱置的世界首個(gè)iPSC臨床試驗(yàn)（RIKEN年齡相關(guān)性黃斑變性試驗(yàn)）現(xiàn)已恢復(fù)。

制造和監(jiān)管問(wèn)題

盡管近年來(lái)臨床試驗(yàn)取得了進(jìn)展,但仍有一些障礙需要克服,以使干細(xì)胞成為一種廣泛的治療方法。干細(xì)胞界目前面臨的主要問(wèn)題之一是 “擴(kuò)大規(guī)模 “的問(wèn)題。

在實(shí)驗(yàn)室中，干細(xì)胞是在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)的。使用這種方法來(lái)治療一兩個(gè)病人是可行的，但隨著干細(xì)胞療法接近臨床，越來(lái)越需要開發(fā)大規(guī)模制造細(xì)胞的策略。被稱為生物反應(yīng)器的工具是解決這個(gè)問(wèn)題的一個(gè)有希望的方法，然而，隨著新的大規(guī)模生產(chǎn)策略，細(xì)胞生產(chǎn)的協(xié)議將需要重新評(píng)估，細(xì)胞生產(chǎn)的效率也將改變。為了更好地了解我們?nèi)绾文軌虼罅可a(chǎn)我們想要的干細(xì)胞，我們需要進(jìn)行更多的研究。

另一個(gè)問(wèn)題是，監(jiān)管機(jī)構(gòu)(如美國(guó)食品和藥物管理局和加拿大衛(wèi)生部)很難為干細(xì)胞的生產(chǎn)和使用制定標(biāo)準(zhǔn)化的準(zhǔn)則。不僅每一種獨(dú)特的細(xì)胞類型都需要單獨(dú)的法規(guī)，而且與傳統(tǒng)藥物相比，細(xì)胞是一種完全不同的生物治療方法。細(xì)胞是活的實(shí)體，它們對(duì)人體的影響不會(huì)有那么好的定義。迫切需要更好地建立這些準(zhǔn)則，并使制造過(guò)程標(biāo)準(zhǔn)化，以減少生產(chǎn)過(guò)程中細(xì)胞之間的變異性。在基礎(chǔ)科學(xué)層面，其中一些挑戰(zhàn)將通過(guò)提高我們對(duì)細(xì)胞工作機(jī)制的理解來(lái)克服?；A(chǔ)科學(xué)家、臨床醫(yī)生、行業(yè)伙伴、監(jiān)管機(jī)構(gòu)和病人倡導(dǎo)者都需要共同努力，幫助干細(xì)胞療法向前發(fā)展。

干細(xì)胞療法的風(fēng)險(xiǎn)和局限性

必須提醒的是，干細(xì)胞療法仍然是一種實(shí)驗(yàn)性技術(shù)，還沒(méi)有準(zhǔn)備好作為CP患者的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理。如前所述，腫瘤形成的風(fēng)險(xiǎn)是一個(gè)必須克服的障礙。這是一個(gè)需要解決的重要問(wèn)題，因?yàn)楦杉?xì)胞一旦被注入體內(nèi)，就無(wú)法被移除。目前，ESCs和iPSCs向更多分化細(xì)胞類型的 “重編程過(guò)程 “是否是形成腫瘤的主要原因，仍然不甚明了。目前，一些研究項(xiàng)目正在進(jìn)行中，以減少并盡可能消除可能形成腫瘤的流氓干細(xì)胞的產(chǎn)生。還必須解決 “擴(kuò)大規(guī)模 “的問(wèn)題，并為干細(xì)胞在臨床上的使用制定明確的監(jiān)管準(zhǔn)則。

干細(xì)胞療法的前景是巨大的，它為以前無(wú)法治療的疾病提供了新的治療方法，預(yù)示著醫(yī)學(xué)的潛在革命。然而，它不可能提供一站式的神奇子彈來(lái)緩解所有的臨床癥狀。就CP而言，干細(xì)胞療法可能會(huì)導(dǎo)致功能的小幅增加，進(jìn)而使大多數(shù)患者的生活質(zhì)量得到明顯的改善。此外，目前還不知道干細(xì)胞移植的有益效果會(huì)持續(xù)多久，以及是否需要在幾年內(nèi)多次移植干細(xì)胞來(lái)改善或維持功能恢復(fù)。

作為一個(gè)社區(qū)，我們必須管理我們對(duì)干細(xì)胞療法的期望。如上所述，這種治療方法仍在發(fā)展中，尚未在臨床上被廣泛接受。雖然干細(xì)胞療法在未來(lái)治療CP方面有巨大的潛力，但對(duì)這些細(xì)胞的研究是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，需要投入大量的時(shí)間和金錢。支持推動(dòng)干細(xì)胞療法的研究，將有助于在未來(lái)20年內(nèi)將這種療法快速推向醫(yī)學(xué)的前沿。

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