帕金森病是一種會損害運(yùn)動功能的疾病，影響著全球約1000萬人。目前，帕金森病的治療方法有助于控制癥狀，但尚未治愈。嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯靠梢詾樘幱诓煌膊‰A段的人們提供治療選擇。

目錄

1. 帕金森病的歷史有多久遠(yuǎn)？
2. 臨床候選藥物在帕金森癥臨床試驗(yàn)中取得進(jìn)展
3. tavapadon的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果喜人，標(biāo)志著帕金森病治療取得進(jìn)展
4. GLP-1激動劑能治療帕金森病嗎？
5. 干細(xì)胞能治療帕金森病嗎？
6. 英國批準(zhǔn)可穿戴24小時(shí)輸液藥物produodopa
7. 基因療法對抗帕金森病具有積極的安全性
8. 具有里程碑意義的NADPARK試驗(yàn)表明，帕金森病患者的NAD代謝得到改善

1、帕金森病的歷史有多久遠(yuǎn)？

帕金森病以英國外科醫(yī)生詹姆斯·帕金森 (James Parkinson) 的名字命名，帕金森最著名的著作是《論震顫性麻痹》——一本關(guān)于導(dǎo)致運(yùn)動障礙的致殘疾病的臨床記錄。

帕金森病于1817年首次被描述為一種神經(jīng)系統(tǒng)綜合癥。然而，早在公元前1000 年，古印度文獻(xiàn)和中國資料也記載了似乎對帕金森病的描述。

帕金森病與其他震顫性疾?。ㄌ貏e是多發(fā)性硬化癥）的區(qū)別在于，法國神經(jīng)學(xué)家讓·馬丁·沙科（Jean-Martin Charcot）發(fā)現(xiàn)并非所有帕金森病患者都會出現(xiàn)震顫，沙科也是該病的名字來源。

研究人員還能夠區(qū)分帕金森病和帕金森綜合征——帕金森綜合征是一個(gè)總稱，指的是與帕金森綜合征類似的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，通常以震顫、動作緩慢和僵硬為特征。

在確診后不久，治療干預(yù)就開始了，采用夏科氏植物莨菪堿（一種抗膽堿能藥物，可阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 中神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的作用）來控制震顫和減少肌肉僵硬。

隨后，在20世紀(jì)，以多巴胺為基礎(chǔ)的療法開始流行起來，帕金森病治療藥物左旋多巴引起了人們的關(guān)注。作為多巴胺（一種在帕金森病中減少的神經(jīng)遞質(zhì)）的臨時(shí)替代品，左旋多巴可以緩解帕金森病引起的運(yùn)動癥狀。然而，這種藥物的副作用有記錄，如惡心和頭暈，長期服用會導(dǎo)致一些患者出現(xiàn)運(yùn)動問題。?

多年來，手術(shù)也已成為一種可行的選擇，深部腦刺激在治療研究中引起了人們的關(guān)注。此外，腸道微生物組對帕金森病的影響的發(fā)現(xiàn)擴(kuò)大了治療帕金森病的藥物靶點(diǎn)范圍。

然而，由于該疾病影響全球約1000萬人，預(yù)計(jì)未來20年內(nèi)患病率將翻一番，因此治療措施仍未得到滿足；研究人員正在努力實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。?

2、臨床候選藥物在帕金森癥臨床試驗(yàn)中取得進(jìn)展

美國生物技術(shù)公司Gain Therapeutics最近在一項(xiàng)帕金森病試驗(yàn)中取得了令人鼓舞的臨床前結(jié)果。該公司的主要候選藥物正在研究阿爾茨海默病和戈謝病等遺傳性疾病，該藥物能夠在小鼠模型中減緩帕金森病的進(jìn)展。

GT-02287是一種口服蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)劑，可恢復(fù)一種名為GCase的酶的功能，這種酶因與帕金森病相關(guān)的基因突變而折疊錯誤。通過使酶正常發(fā)揮作用，α-突觸核蛋白的聚集（帕金森病的標(biāo)志）會減少，大腦中的神經(jīng)炎癥也會減少。這反映在給這些老鼠的一項(xiàng)任務(wù)中。

研究人員測試了這種藥物，以了解小鼠筑巢的能力。筑巢是一項(xiàng)類似于日常生活的任務(wù)，需要認(rèn)知思維。接受治療的帕金森病小鼠的運(yùn)動功能得到改善，能夠筑起與未患帕金森病的小鼠相似的巢穴，而未接受治療的小鼠的巢穴則很差。

這些數(shù)據(jù)于上周在奧地利舉行的歐洲神經(jīng)科學(xué)學(xué)會聯(lián)合會 (FENS) 論壇上公布。該藥物目前正在進(jìn)行第一階段試驗(yàn)評估，迄今為止安全性和耐受性良好。

3、tavapadon的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果喜人，標(biāo)志著帕金森病治療取得進(jìn)展

一項(xiàng)3期試驗(yàn)的令人鼓舞的結(jié)果為帕金森病研究的進(jìn)展帶來了希望。

總部位于馬薩諸塞州的Cerevel Therapeutics公司的tavapadon是一種D1/D5受體部分激動劑，這意味著它可以激活D1/D5受體，改善帕金森病患者的運(yùn)動控制。同時(shí)，它避免了對其他受體的過度刺激，而這種情況發(fā)生在治療帕金森病的多巴胺等藥物中，并會導(dǎo)致副作用。

這項(xiàng)試驗(yàn)由507名帕金森患者組成，他們在篩查前至少服用了四周的左旋多巴（最常見的帕金森藥物）。試驗(yàn)持續(xù)了27周，并達(dá)到了主要終點(diǎn)?；颊弑唤o予家庭日記以評估他們的運(yùn)動功能。服用該藥的患者有 1.7個(gè)小時(shí)沒有經(jīng)歷不受控制的不自主運(yùn)動（稱為運(yùn)動障礙），而安慰劑組有0.6個(gè)小時(shí)沒有運(yùn)動障礙。

克利夫蘭診所神經(jīng)修復(fù)中心全球首席研究員兼主任Hubert H. Fernandez在一份新聞稿中表示：“帕金森病是世界上增長最快的神經(jīng)退行性疾病，迫切需要一種新的治療方案，以提供多巴胺信號的適當(dāng)平衡并提供持續(xù)的運(yùn)動控制，而沒有當(dāng)前治療相關(guān)的繁重副作用?！?“TEMPO-3試驗(yàn)的結(jié)果特別令人興奮，因?yàn)樗鼈儽砻鱰avapadon有可能為患有這種慢性衰弱性疾病的患者提供一個(gè)重要的新選擇。”

Cerevel被制藥巨頭AbbVie以87億美元收購，目前尚未公布次要終點(diǎn)數(shù)據(jù)?；颊邔υ撍幬锏母弊饔幂p微至中度，且耐受性良好。?

4、GLP-1激動劑能治療帕金森病嗎？

GLP-1激動劑因其治療2型糖尿病和肥胖癥的能力而引起轟動。新研究表明，這些藥物也可能對帕金森病有影響。利西拉來肽（賽諾菲已停產(chǎn)的一種藥物）被給予患者，并測量了他們的運(yùn)動技能。該藥物穿過了血腦屏障，這是帕金森病藥物發(fā)揮作用的關(guān)鍵。?

MDS-UPDRS評分范圍為0至132，隨著運(yùn)動功能障礙的增加而增加。試驗(yàn)開始一年后，治療組的MDS-UPDRS評分提高了0.04，但安慰劑組的MDS-UPDRS評分提高了3.04。 

然后，在兩個(gè)月內(nèi)，患者停止服用藥物和安慰劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種治療評分之間相差3分。雖然這些數(shù)據(jù)本身似乎并不具有開創(chuàng)性，但研究人員認(rèn)為這需要更多的研究。

研究結(jié)果發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。

另一種GLP-1激動劑艾塞那肽也正在用于治療帕金森病，可以減緩疾病的進(jìn)展。然而，索馬魯肽（存在于著名藥物Ozempic和Wegovy 中）在治療帕金森病方面并沒有取得太大的進(jìn)展。

5、干細(xì)胞能治療帕金森病嗎？

目前，F(xiàn)DA尚未批準(zhǔn)任何用于治療帕金森病的干細(xì)胞療法。

干細(xì)胞干預(yù)修復(fù)帕金森病的理想目標(biāo)是利用干細(xì)胞替代帕金森病中丟失的神經(jīng)元，從而開發(fā)出治療方法。希望這不僅可以緩解帕金森病的癥狀，還可以修復(fù)帕金森病對大腦造成的損傷，從而減緩疾病的進(jìn)展。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病的機(jī)制有哪些？

1、細(xì)胞替代：MSC是一種具有多項(xiàng)分化潛能的干細(xì)胞，在特定的情況下，MSC能向神經(jīng)元分化。

2、免疫調(diào)節(jié)：MSC的免疫調(diào)節(jié)功能是其強(qiáng)大的特性之一。MSC具有調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)，可以與先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞相互作用，通過直接的細(xì)胞-細(xì)胞接觸和分泌可溶性因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能。

3、神經(jīng)保護(hù)和抗凋亡：MSC可以分泌神經(jīng)生長因子 （NGF）、重組人神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 （GDNF）、血管內(nèi)皮生長因子 （VEGF）、NT-3等多種生物活性因子。

4、促神經(jīng)發(fā)生和血管生成：PD以多巴胺能神經(jīng)元丟失為顯著特征，促進(jìn)血管生成及周圍神經(jīng)元再生可以起到治療作用。

5、改善細(xì)胞代謝：MSC能為受損的神經(jīng)元提供正常的線粒體，維持正常的細(xì)胞代謝，抑制氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到治療疾病的目的。

總之，干細(xì)胞具有接觸受損腦細(xì)胞后轉(zhuǎn)變成腦細(xì)胞的能力。因此干細(xì)胞被用于治療帕金森病。治療方案根據(jù)患者情況進(jìn)行精確調(diào)整，并針對每個(gè)患者采用不同的方案。所注射的干細(xì)胞體積足夠小，能夠穿過腦細(xì)胞。因此，在早期診斷中，治療的成功率顯著提高。

干細(xì)胞治療帕金森病的臨床進(jìn)展有哪些？

截止2024年7月，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細(xì)胞治療帕金森病的臨床研究項(xiàng)目有37項(xiàng)。

2024年3月，全球數(shù)據(jù)醫(yī)療保健發(fā)表了一篇“AD/PD2024：細(xì)胞療法有望治療帕金森病的非運(yùn)動癥狀”的文章。

文章表明在2024年阿爾茨海默病和帕金森病國際AD/PD會議上，BlueRock Therapeutics（拜耳子公司）宣布，其細(xì)胞療法bemdaneprocel的I期臨床試驗(yàn)在第18個(gè)月取得了積極成果。Bemdaneprocel不僅減輕了PD運(yùn)動癥狀，還顯示出解決多巴胺能神經(jīng)元損失和PD非運(yùn)動癥狀的趨勢。這樣一來，它與其他神經(jīng)干細(xì)胞療法相結(jié)合，也能改善非運(yùn)動癥狀和核心運(yùn)動PD癥狀。

目前已知的針對帕金森病的細(xì)胞療法有55種，處于不同的研發(fā)階段，其中包括9種基因改造細(xì)胞療法。

2024年5月，北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科的王任直教授、包新杰教授和神經(jīng)內(nèi)科的萬新華教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)，進(jìn)行了一項(xiàng)名為“人源神經(jīng)干細(xì)胞（ANGE-S003）通過經(jīng)鼻黏膜移植治療帕金森病的安全性及初步療效評估的I期單中心開放標(biāo)簽劑量遞增臨床研究”。該研究成果已于2024年5月10日在《神經(jīng)學(xué)、神經(jīng)外科及精神病學(xué)雜志》（影響因子：11.1，中科院Q1/TOP）在線發(fā)表。

這是全球首個(gè)使用人源神經(jīng)干細(xì)胞通過經(jīng)鼻黏膜途徑治療帕金森病的臨床研究。

在這項(xiàng)首次針對帕金森病患者使用經(jīng)鼻神經(jīng)干細(xì)胞移植的臨床試驗(yàn)中，通過經(jīng)鼻黏膜移植神經(jīng)干細(xì)胞的方式證明了其安全性和可靠性，參與者顯示出了很好的接受度。

總結(jié)來說，這項(xiàng)針對帕金森病患者的經(jīng)鼻神經(jīng)干細(xì)胞移植臨床研究顯示，該方法安全、可靠，參與者耐受性良好。隨著治療的進(jìn)行，患者的臨床癥狀逐漸改善，尤其在治療后的第六個(gè)月癥狀改善最為明顯。

6、英國批準(zhǔn)可穿戴24小時(shí)輸液藥物produodopa

在英國，國家醫(yī)療服務(wù)體系 (NHS) 推出了一種可穿戴的24小時(shí)輸液器，用于治療晚期帕金森病。對于該國近1000名患者來說，這是一個(gè)好消息，因?yàn)樵S多人每天要服用20多種藥物，而這些藥物的藥效往往會在一天中逐漸減弱。事實(shí)上，許多服用這些藥物的患者報(bào)告說，這些藥物在夜間會失效，他們醒來時(shí)會出現(xiàn)癥狀，可能無法下床去廁所，否則可能會摔倒。

便攜式藥物produodopa是兩種藥物foslevodopa和foscarbidopa的組合，有助于提高大腦中的多巴胺水平，改善運(yùn)動功能。

英國帕金森協(xié)會活動負(fù)責(zé)人Laura Cockram在一份新聞稿中表示：“對于那些口服藥物無法有效控制癥狀的患者來說，福左多巴-福斯卡比多巴（Produodopa）可能是一種改變生活的選擇?！薄斑@種疾病的先進(jìn)治療方法非常少，所以我們很高興有另一種治療方法可用。輸注意味著人們將能夠更好地控制他們的癥狀，并可能對家庭生活產(chǎn)生重大影響?！?/p>

如果需要，患者還可以在白天手動增加劑量。 

然而，在美國，AbbVie的foslevodopa-foscarbidopa組合藥物因第三方制造商的擔(dān)憂而遭到FDA的審核。去年，F(xiàn)DA曾拒絕了AbbVie的申請，原因是監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求提供更多有關(guān)其輸液泵的信息。

7、基因療法對抗帕金森病具有積極的安全性

與此同時(shí)，基因療法可能是對抗該疾病的一種有希望的療法。今年早些時(shí)候，美國基因治療制造商AskBio的AB-1005的一項(xiàng)臨床研究達(dá)到了安全性的主要終點(diǎn)。 

拜耳支持的藥物含有人類神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (GDNF) 轉(zhuǎn)基因，可以穩(wěn)定、持續(xù)地表達(dá)GDNF——一種有助于多巴胺細(xì)胞存活和再生的生長因子。

發(fā)生的不良事件包括頭痛、震顫、運(yùn)動障礙、關(guān)節(jié)痛、肌肉骨骼胸痛、疲勞、COVID-19和磁共振成像 (MRI) 異常。

由于沒有觀察到嚴(yán)重的副作用，美國、歐盟和英國的第二階段試驗(yàn)將很快開始。

幾年前，加州大學(xué)舊金山分校和俄亥俄州立大學(xué)的研究人員于2021年發(fā)表了一項(xiàng)研究，研究了基因療法如何解決芳香族L-氨基酸脫羧酶 (AADC) 的缺乏——這是一種罕見的遺傳性疾病，其特征是多巴胺和血清素合成不足。

該試驗(yàn)研究了表達(dá)AADC的病毒載體的安全性和有效性，結(jié)果表明，接受治療的參與者（七名兒童）的多巴胺代謝增加，眼球運(yùn)動危象（一種以眼球痙攣性運(yùn)動為特征的疾病，有時(shí)在帕金森病和帕金森綜合征中表現(xiàn)）得到解決。

因此，針對AADC缺乏癥的基因傳遞被認(rèn)為可有效增強(qiáng)運(yùn)動功能，表明其具有治療帕金森病的潛力。

8、具有里程碑意義的NADPARK試驗(yàn)表明，帕金森病患者的NAD代謝得到改善

去年進(jìn)行的一項(xiàng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了更多信息，說明如何針對大腦中的某些代謝活動來為神經(jīng)退行性疾病患者帶來改變。

由卑爾根大學(xué)教授Charalampos Tzoulis領(lǐng)導(dǎo)的Haukeland大學(xué)醫(yī)院的研究表明，口服煙酰胺核糖 (NR) 可增強(qiáng)帕金森病患者的NAD代謝，并為其治療潛力提供了令人鼓舞的見解。

該項(xiàng)試驗(yàn)名為NADPARK研究，旨在確定通過攝入NAD前體NR，是否能夠促進(jìn)帕金森病患者大腦中NAD的代謝。NAD是一種負(fù)責(zé)維持細(xì)胞穩(wěn)定性的代謝物，帕金森病患者缺乏這種代謝物。

Tzoulis表示：“我們認(rèn)為，增強(qiáng)大腦的NAD代謝可以靶向和糾正帕金森病特有的多種疾病相關(guān)過程，例如線粒體功能障礙、DNA損傷、表觀遺傳失調(diào)和神經(jīng)炎癥。此外，我們推測NAD補(bǔ)充還可以優(yōu)化神經(jīng)元代謝并強(qiáng)化神經(jīng)元，從而使它們更能抵抗與年齡相關(guān)的壓力和神經(jīng)退行性疾病?！?/p>

Tzoulis表示，研究結(jié)果“非常令人鼓舞”，并補(bǔ)充說，該研究將NR提名為“帕金森病的潛在神經(jīng)保護(hù)療法，值得在更大規(guī)模的試驗(yàn)中進(jìn)一步研究”。

為了進(jìn)一步了解NAD補(bǔ)充療法對帕金森病進(jìn)展的調(diào)節(jié)程度，目前正在進(jìn)行一項(xiàng)后續(xù)II期NOPARK研究。Tzoulis表示，如果試驗(yàn)成功，這將是開發(fā)用于治療帕金森病的受監(jiān)管藥物的一步。

Tzoulis表示：“目前尚無能夠延緩或阻止帕金森病進(jìn)展的治療方法。因此，患者將面臨逐漸殘疾和早逝的未來。如果NAD補(bǔ)充被證明對帕金森病具有神經(jīng)保護(hù)和疾病改善作用，這將徹底改變該領(lǐng)域，首次為改善預(yù)后甚至治愈帶來希望。”

“這種療法對患者、科學(xué)和整個(gè)社會的影響將是深遠(yuǎn)的。”

參考資料：文獻(xiàn)略

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