概述：肌萎縮性側(cè)索硬化癥 (ALS) 是一種進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，大腦和脊髓中控制肌肉的神經(jīng)細(xì)胞死亡，導(dǎo)致肌肉控制能力越來(lái)越差，最終因呼吸所需肌肉失去控制而死亡。目前還沒(méi)有治愈ALS的方法，但是，我們對(duì)ALS中發(fā)生的事情的理解正在推進(jìn)并指向可能的新治療方法。干細(xì)胞是研究ALS病因和潛在治療方法的有力工具。

在這個(gè)部分：

• 什么是肌萎縮側(cè)索硬化？
• 肌萎縮性側(cè)索硬化癥如何治療？
• 我們?nèi)绾问褂酶杉?xì)胞來(lái)了解肌萎縮性側(cè)索硬化癥？
• 干細(xì)胞治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥的作用機(jī)制是什么？
• 細(xì)胞療法肌萎縮性側(cè)索硬化癥的臨床現(xiàn)狀如何？
• 如何查詢干細(xì)胞療法治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥臨床研究進(jìn)展

什么是肌萎縮側(cè)索硬化？

肌萎縮性側(cè)索硬化癥 (ALS) 是一種涉及大腦和脊髓中控制我們自主運(yùn)動(dòng)（例如行走、說(shuō)話和呼吸）的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡的疾病。

（ALS）漸凍癥也是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病（MND)

運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病 (MND) 是多種病癥的總稱，這些病癥均以運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的進(jìn)行性退化為特征——這些病癥中最常見(jiàn)的是ALS。這些術(shù)語(yǔ)經(jīng)?；Q，具體取決于上下文和您居住的地方。例如，在英國(guó)，包括ALS在內(nèi)的 MND是使用最廣泛的術(shù)語(yǔ)。在中國(guó)，您會(huì)聽(tīng)到更廣泛使用的術(shù)語(yǔ)ALS。閱讀更多。

我們的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元是協(xié)調(diào)全身肌肉和某些器官運(yùn)動(dòng)的關(guān)鍵。這些神經(jīng)元從大腦延伸到??脊髓，再?gòu)募顾柩由斓礁鞣N肌肉。這些運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元攜帶控制肌肉運(yùn)動(dòng)的信號(hào)。在ALS中，大腦和脊髓中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元開(kāi)始惡化和死亡，肌肉在沒(méi)有正常刺激的情況下逐漸變?nèi)鹾拖荩ㄒ?jiàn)圖1）。最終，大腦失去了啟動(dòng)運(yùn)動(dòng)或控制肌肉的能力。

ALS開(kāi)始和進(jìn)展的方式因人而異。某些人的第一個(gè)跡象是手、臂或腿無(wú)力，例如難以握筆或絆倒。其他人可能首先注意到言語(yǔ)或吞咽問(wèn)題。ALS 的癥狀順序和進(jìn)展速度可能完全不同；然而，所有患有ALS的人都會(huì)經(jīng)歷進(jìn)行性肌肉無(wú)力，并且隨著時(shí)間的推移，變得無(wú)法移動(dòng)、說(shuō)話、吞咽，最終無(wú)法呼吸。

ALS的病因尚不完全清楚，但據(jù)認(rèn)為涉及遺傳和環(huán)境觸發(fā)因素的混合。

對(duì)于大約10%的肌萎縮側(cè)索硬化患者，有家族病史或其他遺傳變化的證據(jù)，這些基因變化會(huì)導(dǎo)致肌萎縮側(cè)索硬化的發(fā)作和進(jìn)展。這有時(shí)被稱為“家族性”ALS。已發(fā)現(xiàn)幾種不同基因的突變?cè)谠摷膊≈衅鹱饔?。然而，?duì)于大多數(shù)肌萎縮側(cè)索硬化病例，沒(méi)有明顯的家族史，也不清楚誘因是什么。

人們受影響的方式不同，疾病的病因也不同，這意味著ALS不容易診斷。沒(méi)有單一的測(cè)試可以確認(rèn) ALS。ALS 的診斷通常是通過(guò)身體檢查和一系列測(cè)試來(lái)實(shí)現(xiàn)的，通常會(huì)排除具有類似癥狀的其他疾病。

肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）目前如何治療？

目前尚無(wú)治愈ALS的方法。目前的治療方法側(cè)重于控制癥狀和維持體力和生活質(zhì)量。

ALS的治療通常是多學(xué)科的，需要來(lái)自神經(jīng)病學(xué)、物理治療和社會(huì)工作等一系列專業(yè)的護(hù)理。根據(jù)癥狀和進(jìn)展，治療計(jì)劃可能包括：

• 一種減緩疾病進(jìn)展的藥物：目前，這些藥物不能逆轉(zhuǎn)已經(jīng)對(duì)神經(jīng)元造成的損傷，而是旨在提供保護(hù)以防止進(jìn)一步的損傷并減緩身體機(jī)能的衰退。通常，效果有限，可能不是每個(gè)人的正確選擇。
• 針對(duì)個(gè)別癥狀的其他藥物，例如緩解痙攣的肌肉松弛劑或減少唾液分泌的藥物。
• 減少僵硬和不適并保持肌肉力量的物理療法
• 支持言語(yǔ)、吞咽和營(yíng)養(yǎng)
• 支持通信和移動(dòng)的工具和設(shè)備
• 呼吸支持

我們?nèi)绾问褂酶杉?xì)胞來(lái)了解肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）？

受肌萎縮側(cè)索硬化影響的細(xì)胞位于大腦和脊髓中，很難接近和仔細(xì)檢查患有這種疾病的人?？茖W(xué)家們已經(jīng)使用干細(xì)胞開(kāi)發(fā)出在實(shí)驗(yàn)室中重建或“模擬”ALS 的方法。

特別是，誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞或iPS細(xì)胞正在許多研究 ALS 的實(shí)驗(yàn)室中使用。來(lái)自皮膚或血液的細(xì)胞可以被重新編程或“誘導(dǎo)”到類似胚胎的狀態(tài)，然后可以被誘導(dǎo)成為體內(nèi)的任何細(xì)胞類型，包括運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和大腦和脊髓中發(fā)現(xiàn)的其他細(xì)胞類型。科學(xué)家們已經(jīng)從許多不同的 ALS 患者和健康個(gè)體中提取了 iPS 細(xì)胞。這些 iPS 細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中無(wú)限生長(zhǎng)，可用于產(chǎn)生大量運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，這些運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元與它們的個(gè)體具有相同的基因組成。

科學(xué)家們正在使用干細(xì)胞來(lái)：

了解肌萎縮側(cè)索硬化及其成因：科學(xué)家們正在研究導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元在肌萎縮側(cè)索硬化中惡化和死亡的內(nèi)部和周圍發(fā)生的情況，以及如何預(yù)防或阻止這種損害。他們正在研究為什么特定的基因突變會(huì)導(dǎo)致肌萎縮側(cè)索硬化，以及在沒(méi)有明確遺傳原因的散發(fā)性肌萎縮側(cè)索硬化患者身上發(fā)生了什么。科學(xué)家們還在研究神經(jīng)系統(tǒng)的不同細(xì)胞如何相互影響以及它們?nèi)绾闻c肌肉細(xì)胞連接。

改進(jìn)診斷工具：研究人員從許多不同的 ALS 患者中提取了 iPS 細(xì)胞，其中一些具有已知的遺傳原因，而另一些則沒(méi)有明確的原因?？茖W(xué)家們正在尋找不同患者的共同點(diǎn)和獨(dú)特點(diǎn)。這些信息可能有助于找到更快診斷 ALS 的方法，并更好地預(yù)測(cè)個(gè)體疾病的進(jìn)展或?qū)μ囟ㄖ委煹姆磻?yīng)。

識(shí)別和測(cè)試新藥：運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元可以從大量 iPS 細(xì)胞中產(chǎn)生，這使科學(xué)家能夠篩選治療 ALS 的新藥。他們可以測(cè)試一種藥物是否能減緩運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞的退化，并比較具有不同 ALS 根本原因的患者之間的這種效果。

開(kāi)發(fā)用于治療ALS的基于細(xì)胞的方法：隨著能夠在實(shí)驗(yàn)室中生成神經(jīng)元的巨大進(jìn)步，科學(xué)家和醫(yī)生已經(jīng)探索了如何生成健康的神經(jīng)元來(lái)替換那些在 ALS 中惡化的神經(jīng)元。但這種方法存在重大障礙。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元需要被傳送到大腦和脊髓中的正確位置，一旦到達(dá)那里，它們就需要連接到現(xiàn)有的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)并向肌肉發(fā)出信號(hào)。

鑒于這些挑戰(zhàn)，目前正在測(cè)試的基于細(xì)胞的方法旨在通過(guò)為現(xiàn)有運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元提供營(yíng)養(yǎng)和保護(hù)或通過(guò)減少大腦和脊髓組織中的炎癥來(lái)減緩 ALS 的進(jìn)展。下一節(jié)將進(jìn)一步探討這些類型的細(xì)胞療法。

干細(xì)胞治療漸凍癥的作用機(jī)制是什么？

替代運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元

目前，還沒(méi)有旨在替代 ALS 中死亡的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的臨床試驗(yàn)。如上所述，研究人員可以在實(shí)驗(yàn)室中生成運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，以及受 ALS 影響的其他細(xì)胞類型。然而，將替代運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元運(yùn)送到正確的位置以及與肌肉和其他神經(jīng)元建立正確的連接存在重大挑戰(zhàn)。盡管如此，事實(shí)證明，干細(xì)胞衍生的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元在尋找和測(cè)試 ALS 新藥方面非常有價(jià)值。

支持現(xiàn)有的神經(jīng)元

有許多試驗(yàn)使用干細(xì)胞來(lái)嘗試減緩ALS的疾病進(jìn)展。這些通常使用從骨髓中提取的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞( MSC；有時(shí)稱為間充質(zhì)干細(xì)胞)，在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)，然后移植到腦脊髓液 (CSF) 中。在某些情況下，研究人員報(bào)告說(shuō)可能會(huì)有一些積極的影響——然而，這些試驗(yàn)中的大多數(shù)都側(cè)重于測(cè)試少數(shù)患者的安全性，任何觀察到的益處仍需要在后期試驗(yàn)中得到證實(shí)。

這些細(xì)胞如何幫助減緩 ALS 的進(jìn)展？一些 MSCs 已被證明可以產(chǎn)生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，即支持神經(jīng)元生長(zhǎng)和存活的蛋白質(zhì)。它們還可能有助于減輕炎癥。這些細(xì)胞只能維持幾個(gè)月，所以這個(gè)過(guò)程需要重復(fù)。

還有一項(xiàng)使用神經(jīng)祖細(xì)胞（大腦特異性干細(xì)胞）的試驗(yàn)正在進(jìn)行中，這些細(xì)胞經(jīng)過(guò)基因工程改造可釋放一種稱為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子或 GDNF 的支持因子，支持運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的存活和生長(zhǎng)。這些細(xì)胞旨在為患者的一生釋放 GDNF。

減少炎癥：“Tregs”

炎癥伴隨著ALS中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的死亡，并且隨著時(shí)間的推移可能會(huì)增加損傷。醫(yī)生們正在測(cè)試一種基于細(xì)胞的方法，該方法利用人體的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（也稱為 Tregs），它具有減少炎癥和支持組織損傷后愈合的作用?；颊咦约旱腡reg 被取出，在體外增加數(shù)量，然后返回患者體內(nèi)，以觀察它們是否會(huì)減緩肌萎縮側(cè)索硬化的進(jìn)展。

干細(xì)胞療法治療肌萎縮側(cè)索硬化的臨床現(xiàn)狀如何？

截止2022年11月，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療漸凍癥的臨床研究項(xiàng)目有46項(xiàng)。

臨床試驗(yàn)一：2022年，西達(dá)賽奈醫(yī)學(xué)中心的研究人員開(kāi)發(fā)了一種新的干細(xì)胞療法，使用干細(xì)胞支持通過(guò)血腦屏障的保護(hù)性蛋白質(zhì)。這種干細(xì)胞和基因聯(lián)合治療可能會(huì)保護(hù)肌萎縮側(cè)索硬化患者ALS脊髓中的患病運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，肌萎縮側(cè)索硬化是一種致命的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，就是大家熟知的漸凍癥。

西達(dá)賽奈醫(yī)學(xué)中心團(tuán)隊(duì)表明，此次是該類型干細(xì)胞的首次臨床研究，證明對(duì)人體是安全的。

這項(xiàng)研究發(fā)表在近日《Nature Medcine》上。

總結(jié)：研究表明用GDNF轉(zhuǎn)導(dǎo)的人神經(jīng)祖細(xì)胞(CNS10-NPC-GDNF)分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞可以保護(hù)脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，在動(dòng)物模型中是安全且有效的。

在1/2a期臨床研究(NCT02943850)中，CNS10-NPC-GDNF被移植到18名ALS參與者的腰椎中。主要安全性終點(diǎn)在1年時(shí)達(dá)到，與未治療腿相比，治療腿的移植對(duì)運(yùn)動(dòng)功能沒(méi)有負(fù)面影響。對(duì)死于疾病進(jìn)展的13名參與者的組織分析顯示移植物存活和GDNF產(chǎn)生。

這項(xiàng)研究表明，在移植后長(zhǎng)達(dá)42個(gè)月的時(shí)間里，給予一次工程神經(jīng)祖細(xì)胞可以為ALS患者脊髓提供新的支持細(xì)胞和GDNF。

臨床試驗(yàn)二：最近終于又有點(diǎn)好消息，2022年11月7日，頭腦風(fēng)暴細(xì)胞療法公司在2022年NEALS會(huì)議上（美國(guó)東北肌萎縮側(cè)索硬化癥聯(lián)盟）展示一張題為“基于基線ALSFRS-R狀態(tài)的NurOwn期數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析闡明了治療結(jié)果”的海報(bào)，其中包含NurOwn安慰劑對(duì)照3期肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)試驗(yàn)的新分析，解釋了ALS功能評(píng)定量表(ALSFRS-R)的局限性，并提供了具有臨床意義的治療效果的證據(jù)。

相關(guān)閱讀：間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的3期臨床研究

該海報(bào)作者是頭腦風(fēng)暴公司的副總裁兼首席研發(fā)官Stacy Lindborg博士，馬塞諸塞州總醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)主任、哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)教授Merit Cudkowicz等。

如何查詢干細(xì)胞療法治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥臨床研究進(jìn)展

例如美國(guó)國(guó)家ALS注冊(cè)機(jī)構(gòu)或英格蘭、威爾士和北愛(ài)爾蘭的MND注冊(cè)機(jī)構(gòu)。

查找您附近的肌萎縮側(cè)索硬化/運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病網(wǎng)絡(luò)，以詳細(xì)了解當(dāng)?shù)貫榛颊吆图覍偬峁┑闹С趾蜋C(jī)會(huì)。

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)www.clinicaltrials.gov。

霍金曾在干細(xì)胞展望紀(jì)錄片中表示，“醫(yī)學(xué)界的新時(shí)代已經(jīng)近在眼前，新時(shí)代里，人體任何疾病都可醫(yī)治，全靠我們體內(nèi)那些擁有異能的細(xì)胞，它們叫干細(xì)胞。”霍金是一名漸凍癥患者，這類疾病尚缺乏有效治療手段，許多科學(xué)家將希望寄托于干細(xì)胞。

事實(shí)上干細(xì)胞治療漸凍癥已有幾十年的研究歷史，期待著干細(xì)胞治療為漸凍癥病人“解凍”，釋放他們被禁錮的身心?；艚鸬娜松?jīng)歷，必將和他取得的物理學(xué)成就那樣激勵(lì)一代又一代人勇敢生活，不懼疾病，戰(zhàn)勝病魔與困難。

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