1型糖尿病 (T1D) 中β細(xì)胞功能的保存或恢復(fù)仍然是一個(gè)有吸引力和挑戰(zhàn)性的治療目標(biāo)。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是具有高免疫調(diào)節(jié)能力的多能細(xì)胞，已成為許多免疫疾病的一種有前途的基于細(xì)胞的療法。

近年來(lái)，南京大學(xué)鼓樓醫(yī)院在《Stem Cell Research & Therapy》網(wǎng)站上發(fā)布了一項(xiàng)關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療1型糖尿病的臨床研究，研究的目的是檢驗(yàn)重復(fù)進(jìn)行間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型糖尿病患者的療效和安全性。

南京大學(xué)鼓樓醫(yī)院：干細(xì)胞移植治療27例1型糖尿病的臨床案例

方法

這是一項(xiàng)非隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、平行組的前瞻性研究。間充質(zhì)干細(xì)胞是從健康捐贈(zèng)者的臍帶 (UC) 中分離出來(lái)的。納入了53名參與者，包括 33名成人發(fā)?。ā?8歲）和20名青少年發(fā)病的T1D。27名受試者（MSC治療組）接受了同種異體臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的全身輸注，隨后在3個(gè)月時(shí)重復(fù)療程，而對(duì)照組（n=26）僅接受基于強(qiáng)化胰島素治療的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理。本研究報(bào)告了1年隨訪的數(shù)據(jù)。

主要終點(diǎn)：是臨床緩解，定義為空腹和/或餐后C肽水平較基線增加10%。

次要終點(diǎn)：包括副作用、血清HbA1c水平、空腹和餐后C肽的變化以及每日胰島素劑量。

結(jié)果

參與者的特征：招募67名參與者，其中32名分配到間充質(zhì)干細(xì)胞治療組，35名分配到對(duì)照組。在試驗(yàn)期間，間充質(zhì)干細(xì)胞治療組的5名參與者和對(duì)照組的9名參與者因不遵守研究方案或撤回同意而停止治療（圖1)。

不良事件

3例成年受者分別在MSC輸注后1.5、17、20h出現(xiàn)輕度發(fā)熱，最高體溫不超過(guò)38.3℃。其中兩次發(fā)生在第二次移植時(shí)，而另一次發(fā)生在第一次移植時(shí)。發(fā)熱具有自限性，所有患者均在接受MSC治療后24小時(shí)內(nèi)痊愈，無(wú)需任何退熱藥或抗生素。

其他接受者很好地忍受了這個(gè)過(guò)程。沒(méi)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如死亡、血栓形成、嚴(yán)重感染或過(guò)敏反應(yīng)。在第一年，所有參與者都沒(méi)有被診斷出腫瘤或慢性感染。他們都沒(méi)有報(bào)告高血糖性酮癥酸中毒或輔助性低血糖癥的發(fā)作。

療效評(píng)價(jià)

在1年隨訪結(jié)束時(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞治療組中有11名接受者保持臨床緩解（11/27，40.7%），而對(duì)照組的臨床緩解率明顯較低（3/26，11.5%，p=0.041）。事后功效分析表明68.4%的功效可以評(píng)估這種臨床緩解差異。

此外，除了三名接受MSC治療的成年人外，沒(méi)有一個(gè)對(duì)照組達(dá)到無(wú)胰島素水平，盡管沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。三名接受MSC治療的成年人中有兩名在第一次移植后3個(gè)月內(nèi)變得不依賴(lài)胰島素，并分別在1年和20個(gè)月后再次開(kāi)始使用胰島素。另一名接受者在第二次移植后6 個(gè)月實(shí)現(xiàn)了無(wú)胰島素，并在3.8個(gè)月后再次開(kāi)始。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療組的HbA1c水平顯著降低并在3個(gè)月時(shí)達(dá)到最低水平 (6.6 ±0.8%)，但在6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)分別逐漸增加至6.9±1.1%和 7.3±1.3%。MSC治療個(gè)體的平均每日胰島素劑量需求在隨訪期間相對(duì)穩(wěn)定。通常，對(duì)照組和MSC治療組之間的HbA1c或胰島素劑量變化沒(méi)有差異（圖2）。殘余β細(xì)胞功能通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)膳食耐受性試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估。

盡管MSC治療組顯示空腹和餐后C肽的減少減弱。對(duì)于MSC治療組中的個(gè)體受試者，27名受試者中有11名空腹C肽增加，其中10名餐后C肽增加。另一方面，在26名對(duì)照受試者中分別只有6名和5名觀察到空腹和餐后C肽增加（圖3）。

(A) 和每日胰島素劑量 (B)HbA1c (C) 和胰島素劑量 (D)的絕對(duì)變化在基線和隨訪1年后對(duì)照（空心三角形）和MSC治療的受試者（實(shí)心圓）。

對(duì)照組 (A) 和MSC治療組 (B)中個(gè)體受試者的空腹C肽濃度。對(duì)照組 (C) 和 MSC治療組 (D)中個(gè)體受試者C肽濃度的兩小時(shí)反應(yīng)。FCP，空腹C肽；PCP，餐后C肽

結(jié)果：經(jīng)過(guò)1年的隨訪，間充質(zhì)干細(xì)胞治療組中有40.7%的受試者達(dá)到了主要預(yù)期目標(biāo)，顯著高于對(duì)照組。間充質(zhì)干細(xì)胞治療組中的三名受試者（與對(duì)照組中沒(méi)有受試者相比）實(shí)現(xiàn)了胰島素獨(dú)立性并保持無(wú)胰島素狀態(tài)3至12個(gè)月。在成人發(fā)病的T1D中，間充質(zhì)干細(xì)胞治療組的餐后C肽百分比變化顯著高于對(duì)照組。然而，青少年發(fā)病的T1D組之間空腹或餐后C肽的變化沒(méi)有顯著差異。分析表明，人體臨床研究結(jié)果證明，使用干細(xì)胞來(lái)源胰島細(xì)胞治療，可以讓1型糖尿病患者不再依賴(lài)外源性胰島素，擺脫胰島素治療。沒(méi)有觀察到嚴(yán)重的副作用。

討論

這是第一項(xiàng)報(bào)告在臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療青少年和成人1型糖尿病的可行性和一般耐受性的研究。經(jīng)過(guò)1年的隨訪，40.7%的參與者在間充質(zhì)干細(xì)胞治療組中保持臨床緩解，比對(duì)照組高出近2.5倍，表明臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在保護(hù)β細(xì)胞功能方面的功效。

間充質(zhì)干細(xì)胞還具有獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)特性，是許多免疫介導(dǎo)疾?。ㄈ缫浦参锟顾拗鞑?、克羅恩病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡）中臨床研究最多的實(shí)驗(yàn)性細(xì)胞療法?；赥1D模型中令人鼓舞的臨床前動(dòng)物數(shù)據(jù)，間充質(zhì)干細(xì)胞也已成為一種有吸引力的1型糖尿病潛在療法。

截至目前，已有15項(xiàng)試驗(yàn)在ClinicalTrial.gov網(wǎng)站上注冊(cè)。間充質(zhì)干細(xì)胞治療方案（包括細(xì)胞來(lái)源、劑量、頻率和移植途徑）因注冊(cè)臨床中心而異。

結(jié)論

據(jù)我們所知，該試驗(yàn)首次證明了同種異體臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的重復(fù)靜脈注射劑量對(duì)于1型糖尿病患者是可行且安全的。此外，它提供的證據(jù)表明，與單獨(dú)的標(biāo)準(zhǔn)治療相比，這種療法可能有助于在診斷后的第一年內(nèi)保持內(nèi)源性β細(xì)胞功能。需要更大規(guī)模、隨訪時(shí)間更長(zhǎng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證，治療方案需要逐步優(yōu)化以獲得更好的療效。

參考資料：Lu, J., Shen, Sm., Ling, Q. et al. One repeated transplantation of allogeneic umbilical cord mesenchymal stromal cells in type 1 diabetes: an open parallel controlled clinical study. Stem Cell Res Ther 12, 340 (2021). https://doi.org/10.1186/s13287-021-02417-3。

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