自瑞士醫(yī)生Paul Niehans在1931年成功采用細(xì)胞療法以來，細(xì)胞療法已經(jīng)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。在過去的90多年里，這些突破性的療法有過高光時(shí)刻，也曾困難重重。

截至2022年初，全球有33款細(xì)胞治療產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)。這些獲批的療法將健康細(xì)胞注入患者體內(nèi)來替代患病或失調(diào)的細(xì)胞，以達(dá)到治療疾病的目的。

那么我們現(xiàn)在就從Niehans醫(yī)生開始，梳理一下細(xì)胞療法發(fā)展的一些重要里程碑，包括第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的個(gè)性化免疫療法、小鼠模型的創(chuàng)建，以及新冠肺炎的干細(xì)胞療法等。

01活細(xì)胞療法（1931年）

1931年，瑞士外科醫(yī)生Paul Niehans首次從小羊胚胎中提取出活細(xì)胞，注射到一名甲狀旁腺受損的垂?；颊唧w內(nèi)，并成功挽救了其生命。這種活細(xì)胞療法（fresh cell therapy）被認(rèn)為是細(xì)胞療法的開端，而Niehans醫(yī)生也被認(rèn)為是“細(xì)胞療法之父”。

02首次嘗試骨髓移植（1939年）

1939年，科學(xué)家第一次在人體上開展骨髓移植，以治療再生障礙性貧血，但以失敗告終。二戰(zhàn)后，因核輻射引起多人造血損傷，研究人員希望恢復(fù)這些患者的骨髓功能。經(jīng)過十年的研究，他們通過小鼠模型證明，再生障礙可通過骨髓移植來治療。

03發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞（1961年）

免疫學(xué)家Jacques Miller在倫敦攻讀博士學(xué)位期間，發(fā)現(xiàn)胸腺并不是一個(gè)冗余的器官。他在《柳葉刀》雜志上闡明了胸腺的免疫學(xué)功能，認(rèn)為T細(xì)胞在胸腺中發(fā)育。許多人認(rèn)為這一事件是T細(xì)胞發(fā)現(xiàn)的起源。Jacques Miller因發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞而在2019年被授予拉斯克獎(jiǎng)。

04首次骨髓移植（1968年）

兒科醫(yī)生Robert Alan Good帶領(lǐng)明尼蘇達(dá)大學(xué)的團(tuán)隊(duì)在1968年完成了首例成功的骨髓移植。患者是一名5個(gè)月大的男孩，患有嚴(yán)重的免疫缺陷疾病。Good領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)用患者姐姐捐獻(xiàn)的骨髓治愈了他的疾病。這項(xiàng)成就也登上了《時(shí)代》雜志的封面。

05基因治療的嘗試（1970年）

美國(guó)橡樹嶺國(guó)家實(shí)驗(yàn)室的Stanfield Roger在研究乳頭瘤病毒的性質(zhì)時(shí)，提出用“好的DNA”來替代遺傳病患者體內(nèi)“壞的DNA”。1970年，他和同事嘗試用含有精氨酸酶的乳頭瘤病毒來治療一對(duì)姐妹的精氨酸血癥，但試驗(yàn)不幸失敗。1972年，美國(guó)生物學(xué)家Theodore Friedmann等人在《科學(xué)》雜志上發(fā)表劃時(shí)代意義的評(píng)論：基因治療是否可用于人類遺傳?。?/p>

06胚胎干細(xì)胞的分離和培養(yǎng)（1981年）

1981年，劍橋大學(xué)的生物學(xué)家Martin Evans和Matt Kauffman從小鼠囊胚的內(nèi)細(xì)胞群中分離出小鼠胚胎干細(xì)胞，并建立了小鼠的胚胎干細(xì)胞系。同年，加州大學(xué)舊金山分校的Gail Martin也分離出小鼠胚胎干細(xì)胞

07改造T細(xì)胞（1992年）

麻省理工學(xué)院懷特海德生物醫(yī)學(xué)研究所的博士后研究員Michel Sadelain開始采用新開發(fā)的基因改造工具，包括逆轉(zhuǎn)錄病毒載體，將基因?qū)爰?xì)胞。他在1992年成功實(shí)現(xiàn)了T細(xì)胞基因編輯。他的研究目標(biāo)是生成更有效的療法來對(duì)抗癌癥。

08改造CAR-T細(xì)胞（2002年）

Michel Sadelain博士隨后去了紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心工作，并帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)CAR T細(xì)胞來靶向前列腺癌抗原。由于第二代CAR T細(xì)胞能夠在實(shí)驗(yàn)室中存活、增殖并殺死前列腺癌細(xì)胞，研究人員認(rèn)識(shí)到CAR T細(xì)胞療法的可行性。

09iPS細(xì)胞的開發(fā)（2006年）

日本京都大學(xué)的山中伸彌和高橋和利開發(fā)出一種方案，將四個(gè)轉(zhuǎn)錄因子引入特化的體細(xì)胞內(nèi)，將其重編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）。自最初發(fā)現(xiàn)以來，這些細(xì)胞大大拓寬了研究領(lǐng)域，并被用于1型糖尿病、帕金森病和脊髓損傷等疾病的治療。

10首個(gè)免疫治療藥物獲批（2010年）

Dendreon公司的旗艦產(chǎn)品PROVENGE®（普列威，活性成分：sipuleucel-T）在2010年4月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。這是首個(gè)由患者免疫細(xì)胞制成的免疫治療藥物，令激素難治性晚期前列腺癌患者的平均存活時(shí)間延長(zhǎng)了4個(gè)月。

11針對(duì)實(shí)體瘤的細(xì)胞療法（2014年）

美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的科學(xué)家Prasad Adusumilli等人2014年在《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上發(fā)表了一項(xiàng)新成果。他們針對(duì)實(shí)體瘤上的抗原mesothelin開發(fā)出CAR T細(xì)胞療法。以往的細(xì)胞療法大多針對(duì)血液腫瘤中的靶點(diǎn)CD19，而實(shí)體瘤不能產(chǎn)生CD19，因此需要非常規(guī)的方法。

12首個(gè)CAR-T細(xì)胞療法獲批（2017年）

2017年8月30日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了諾華公司的CAR T細(xì)胞療法Tisagenlecleucel（Kymriah）。這是全球首個(gè)獲得批準(zhǔn)的CAR T細(xì)胞療法，用于治療復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL），適用于25歲以下的年輕患者。

13CAR-T細(xì)胞療法Breyanzi獲批（2021年2月）

百時(shí)美施貴寶公司的CAR T細(xì)胞療法Breyanzi在2021年2月5日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。這也是一款靶向CD19的CAR T細(xì)胞療法，適用于至少接受過兩種系統(tǒng)療法的復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）成人患者。

14COVID-19的干細(xì)胞治療（2021年6月）

德國(guó)圖賓根大學(xué)的科學(xué)家報(bào)道了新冠肺炎（COVID-19）的干細(xì)胞療法。重癥的新冠肺炎患者在接受間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）輸注后，肺功能和總體預(yù)后改善。他們認(rèn)為，間充質(zhì)干細(xì)胞輸注是治療COVID-19急性呼吸窘迫綜合征的安全方法。

15紅斑狼瘡的CAR-T細(xì)胞治療（2022年9月）

德國(guó)科學(xué)家在《Nature Medicine》雜志上發(fā)文稱，他們采用CAR-T細(xì)胞療法來治療5例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者。這五名患者（四名女性和一名男性）的年齡介于18至24歲之間，患有難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡。所有患者在治療后病情緩解，讓研究人員對(duì)治療其他自身免疫性疾?。ū热珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥）燃起了希望。

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