導讀：間充質(zhì)干細胞因其獨特的生物學特性和臨床應用的便利性，大規(guī)模應用于治療肝衰竭的臨床研究上，為肝衰竭患者開辟了一條新的治療方向。近日，王福生院士領銜的團隊開展了一項臍帶間充質(zhì)干細胞治療慢加急肝衰竭的多中心雙盲隨機對照試驗方案，為肝衰竭治療提供了更多的選擇。

2024年6月25日，由王福生院士領銜的團隊（施明教授、胡謹華教授等）正在開展的一項臍帶間充質(zhì)干細胞治療慢加急肝衰竭的多中心雙盲隨機對照試驗方案公開發(fā)表在國際期刊《Gastroenterology and hepatology》上。已完成首例患者給藥，過程順利。該研究已獲得中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心的倫理批準(KY-2023-3-19-1)。^【1】

本研究參與醫(yī)療單位包括解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心、北京佑安醫(yī)院、樹蘭醫(yī)院(杭州)和深圳市第三人民醫(yī)院。

什么是慢加急性肝衰竭？

慢加急性肝衰竭（Acute-on-chronic liver failure, ACLF）是一種在慢性肝病基礎上出現(xiàn)的急性肝功能惡化，伴隨肝臟和肝外器官衰竭的高病死率復雜綜合征。這種病狀的內(nèi)科綜合治療的短期病死率高達50%～90%。慢加急性肝衰竭的誘因復雜，發(fā)病機制不清，且由于不同國家、區(qū)域ACLF的病因、慢性肝病基礎、研究人群等不同，導致慢加急性肝衰竭的定義、診斷標準、臨床分型及預后評估等存在差異或爭議。

目前慢加急性肝衰竭的治療方法主要包括：病因治療、內(nèi)科綜合治療、人工肝治療、肝臟移植和新興的干細胞療法。遺憾的是，這些方法并非對每個患者都有效，更重要的是：

對于內(nèi)科與人工肝綜合治療效果欠佳的患者，肝移植是根本治療手段。但鑒于目前供肝資源緊缺，且肝移植費用較高，加之慢加急性肝衰竭是不斷動態(tài)演變的過程且具有異質(zhì)性，慢加急性肝衰竭患者的全程管理與肝移植治療時機的合理選擇一直備受關注。近年來雖有不少研究進展，但仍存在爭議，因此，需要迫切尋求能治療并延長慢加急性肝衰竭患者生存時間的治療方法。

近年來，隨著再生醫(yī)學的發(fā)展，干細胞治療肝衰竭作為一種新興的治療方法，利用干細胞的自我更新和分化潛能，為肝衰竭患者提供新的修復策略。并且已有研究顯示，使用干細胞治療肝衰竭患者是安全可行的。

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王福生院士領銜開展干細胞治療慢加急性肝衰竭的臨床研究招募：首例患者給藥順利完成！

本次研究是一項多中心、雙盲、兩階段、隨機和安慰劑對照的臨床試驗。

• 在第一階段，150名慢加急性肝衰竭（ACLF）患者將被招募并隨機分配到對照組(50例)或間充質(zhì)干細胞治療組(100例)。他們將接受安慰劑或臍帶來源的間充質(zhì)干細胞 (UC-MSCs)治療三次(在第0、1和2周)。
• 在第二階段，在第一次臍帶間充質(zhì)干細胞輸注后28天，間充質(zhì)干細胞治療組中的存活患者將進一步以1:1的比例隨機分為間充質(zhì)干細胞短期組和間充質(zhì)干細胞長期組。他們將在第4周和第5周接受兩輪額外的安慰劑或臍帶間充質(zhì)干細胞治療。

本次研究主要終點是無移植存活率和治療相關不良事件的發(fā)生率。次要終點包括國際標準化比率、總膽紅素、血清白蛋白、血尿素氮、終末期肝病模型評分和Child-Turcotte-Pugh評分。

Child-Turcotte-Pugh評分（Child-Turcotte-Pugh score，簡稱CTP評分）是一種用于評估肝硬化患者肝臟功能儲備和預后的臨床評分系統(tǒng)。

計劃研究開始日期為2023年9月30日，計劃結束日期為2028年12月30日。

納入標準

• 年齡在18到70歲之間，沒有性別限制。
• 根據(jù)亞太肝病研究學會（APASL）的定義，慢加急性肝衰竭的特征是患有先前診斷或未診斷的慢性肝病或肝硬化的患者出現(xiàn)急性肝損傷，表現(xiàn)為黃疸（TB水平為5mg/dL或更高）和凝血病（INR為1.5或更高或凝血酶原活性低于40%），并在4周內(nèi)伴有臨床腹水、腦病或兩者。
• 自愿同意簽署知情同意書。

排除標準

• 患有急性腎損傷、上消化道出血、II級或以上肝性腦病或基線時未控制感染的患者。
• 在肝衰竭發(fā)作前，患者的既往指標，包括血小板計數(shù)（PLT）水平低于50×10⁹/L或CTP評分大于9。
• 肝癌或其他惡性腫瘤。
• 3個月內(nèi)既往或計劃肝移植。
• 主要肝外器官的嚴重器質(zhì)性疾病。
• 研究者認為有靜脈血栓形成或肺栓塞病史的患者不符合參加試驗的條件。
• 孕婦、哺乳期婦女或近期打算要孩子的人。
• 高度過敏或有嚴重過敏史。
• 1個月內(nèi)接受免疫抑制劑和免疫增強劑治療。
• 過去5年中的藥物濫用。
• 戒酒。
• 篩查前24個月內(nèi)有嚴重精神障礙史，包括未控制的重度抑郁癥或控制或未控制的精神病。
• 篩選前3個月內(nèi)參加過其他臨床試驗或之前接受過干細胞治療的人。
• 研究者認為患者不適合參與本研究的其他情況。

隨機化和盲法

隨機化：這項研究采用兩階段隨機化。分配比例決定為第一階段1:2，第二階段1:1。如前所述，根據(jù)計算機生成的隨機計劃，患者將被隨機分為不同的組。

盲法：將對研究者和參與者實施盲法程序。將為每位患者制作揭盲信封，用于揭盲或揭盲后的緊急揭盲。由于細胞產(chǎn)品的特殊性，藥品管理人員會受到遮蔽?。將根據(jù)隨機編碼表中相應隨機數(shù)的分組結果制備試劑。考試和質(zhì)量檢查將同時進行。

將進行兩次非盲會議。在試驗的第一階段，每個參與者完成輸注和臨床觀察后，將進行第一次非盲會議。研究者將在第一次非盲期后對參與者進行評估，合格的參與者將接受第二次盲期。在數(shù)據(jù)審查會議上鎖定數(shù)據(jù)庫后，將進行第二次非盲會議。

收集的臨床數(shù)據(jù)將包括人口統(tǒng)計信息、病史、治療史、個人史、過敏史、尿妊娠試驗、傳染病抗體試驗、自身抗體試驗、甲狀腺功能試驗、體檢、生命體征、腹部超聲、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、血氨、血脂、電解質(zhì)、凝血功能、大便常規(guī)、腫瘤標志物、外周血細胞免疫表型、CTP評分和MELD評分等。

治療和干預方案

除了研究藥物干預的差異，所有患者都將根據(jù)治療指南接受CVT。

本試驗中使用的安慰劑是含有5%人血清白蛋白的生理鹽水，其外觀與間充質(zhì)干細胞試劑相似。安慰劑和細胞試劑都包裝在避光袋中。間充質(zhì)干細胞試劑經(jīng)外周靜脈輸注，每次的劑量為1.5×10⁸個臍帶間充質(zhì)干細胞。干預詳情如下:

• 對照組：CVT+安慰劑治療，包括在第0、1、2周靜脈輸注安慰劑。在第4周時間線，對照組中幸存的患者將繼續(xù)接受CVT，并在完成三次安慰劑輸注后接受隨訪。
• 間充質(zhì)干細胞治療組：CVT+間充質(zhì)干細胞治療，在第0、1、2周靜脈輸注間充質(zhì)干細胞，共三次。符合二次招募條件的患者將被隨機分為間充質(zhì)干細胞短期組和間充質(zhì)干細胞長期組。
  • 間充質(zhì)干細胞短期組將在第4周和第5周接受兩次額外的安慰劑靜脈輸注。
  • 間充質(zhì)干細胞長期組將在第4周和第5周接受額外的UC-MSCs靜脈輸注，每次1.5×10⁸個UC-MSCs，共進行另外兩次。

簡而言之，在整個臨床試驗期間，對照組將不接受臍帶間充質(zhì)干細胞治療，MSCs-短期組將接受總共三輪間充質(zhì)干細胞治療，MSCs-長期組將接受五輪間充質(zhì)干細胞治療。（如圖2所示）

干細胞用于治療慢加急性肝衰竭的作用機制及優(yōu)勢?

臨床上運用干細胞來達到治療慢加急性肝衰竭的效果主要有以下三個作用機制：

• 首先，干細胞通過靜脈輸注到體內(nèi)后，能夠聚集在肝臟，從而在局部發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。我們知道免疫細胞介導的炎癥反應在慢加急性肝衰竭發(fā)病及進展中起至關重要的作用。在這個過程中，干細胞通過聚集在炎癥部位，可以減輕免疫細胞的異常激活，降低肝臟內(nèi)的炎癥反應，也就是發(fā)揮了“免疫調(diào)節(jié)作用”，使其恢復平衡。
• 其次，干細胞具有“直接的抗炎作用”。改善肝臟的微環(huán)境，干細胞可以降低肝臟內(nèi)星狀細胞的活性，從而減少肝組織里面的抗原物質(zhì)——膠原的產(chǎn)生。
• 第三，干細胞可以促進肝再生和肝損傷修復。干細胞可以分泌一些肝細胞生長因子（HGF），降低干細胞凋亡并促進肝臟干細胞的再生，從而發(fā)揮“組織修復的作用”。

總體而言，干細胞主要是通過免疫調(diào)節(jié)作用、直接抗炎作用以及參與肝再生和肝損傷修復的進程在治療慢加急性肝衰竭中發(fā)揮巨大潛力。而干細胞的這些作用特點也決定了它的作用優(yōu)勢，因此應用干細胞治療肝病的研究最為廣泛。

研究目的

主要終點是第一次輸注間充質(zhì)干細胞或安慰劑后1周、2周、3周、4周、5周、8周、12周、24周和53周的無移植存活率，以及0天、3天、1周、2周、3周、4周、5周、8周、12周、24周和53周的治療中出現(xiàn)的不良事件的發(fā)生率。

次要終點是首次輸注間充質(zhì)干細胞或安慰劑后1周、0天、3天、1周、2周、3周、4周、5周、12周、24周和53周的國際標準化比值（INR）、總膽紅素（TB）、白蛋白和血尿素氮水平，以及1周、1周、2周、3周、4周、5周、12周、24周和53周的終末期肝病模型（MELD）評分和CTP評分。

目前，間充質(zhì)干細胞治療慢加急性肝衰竭的臨床試驗仍在進行中，滿足試驗要求者，可申請加入。

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【1】Wang Y, Li M, Yang T, et al Human umbilical cord mesenchymal stem cell transplantation for the treatment of acute-on-chronic liver failure: protocol for a multicentre random double-blind placebo-controlled trial BMJ Open 2024;14:e084237. doi: 10.1136/bmjopen-2024-084237

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