干細胞已經(jīng)成為當今生物醫(yī)學最熱門的研究領域之一，并在越來越多的疾病領域發(fā)揮重要作用，未來發(fā)展?jié)摿薮?。?jù)Precedence Research數(shù)據(jù)，2021年全球干細胞治療市場規(guī)模為98.7億美元，預計到2030年將達到314.1億美元左右，并有望在2022年至2030年的預測期內(nèi)以13.73%的復合年增長率(CAGR)增長。

干細胞巨大的潛力和良好的市場前景，使得全球干細胞研究如雨后春筍一般蓬勃發(fā)展，根據(jù)ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)，目前全球登記的干細胞臨床研究項目已經(jīng)超過6000項，主要集中在心血管系統(tǒng)疾病、糖尿病、退行性疾病、自身免疫性疾病等領域。

大量的資金涌入推動著干細胞行業(yè)迅速發(fā)展，但由于缺乏統(tǒng)一標準，且干細胞作為一種新興治療技術，需要更多的臨床數(shù)據(jù)來驗證其臨床療效。在這一背景下，許多國家高度重視干細胞行業(yè)的發(fā)展并出臺了一系列的法規(guī)，進而規(guī)范和促進干細胞行業(yè)的發(fā)展。

干細胞行業(yè)的法規(guī)

國內(nèi)法規(guī)

隨著全球干細胞行業(yè)的飛速發(fā)展，“細胞治療及臨床轉(zhuǎn)化”成為我國“十四五”健康保障發(fā)展的重大課題。國家多個相關部委及地方政府陸續(xù)頒布一系列利好政策，從臨床研究到產(chǎn)業(yè)發(fā)展，為行業(yè)發(fā)展新格局營造了良好的環(huán)境，也為干細胞創(chuàng)新技術和產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化落地帶來新的機遇。

通過梳理我國干細胞治療相關的政策和法規(guī)，可以看到，藥監(jiān)部門、衛(wèi)健部門等在近幾年出臺了多項與干細胞治療相關的指導文件，其中最具代表性的文件包括2016年11月出臺的《“十三五”國家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》，2017年出臺的《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術指導原則（試行）》以及2020年出臺的《人源性干細胞及其衍生細胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術指導原則（征求意見稿）》等。

總的來看，我國明確干細胞按藥品、技術管理的“雙軌制”監(jiān)管，企業(yè)主導研制細胞制劑鼓勵按藥品申報，由國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)按照藥品進行監(jiān)管，企業(yè)開展臨床試驗需要按照藥物臨床試驗相關要求提交申請。

國內(nèi)干細胞監(jiān)管法規(guī)嚴格強調(diào)干細胞臨床前研究和干細胞的安全性，2015年發(fā)布的《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》和《干細胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導原則（試行）》認為，細胞療法制備過程中良好的制造規(guī)范（GMP）以及嚴格的審查流程，反對為了搶占干細胞治療領域的研發(fā)優(yōu)勢而放松對干細胞臨床試驗的審查力度。

此外，2017年發(fā)布的《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術指導原則（試行）》認為干細胞藥品應遵循良好的生產(chǎn)制造規(guī)范，只有充分證明了安全性和有效性后，才能進行人體研究且相關研究需在嚴格的監(jiān)管下進行，這與國際干細胞研究學會2016年頒布的《干細胞研究與臨床轉(zhuǎn)化指南》思想一致。

國外法規(guī)

事實上，國內(nèi)干細胞法規(guī)的制定充分借鑒了干細胞技術相對先進國家的法規(guī)和政策，包括日本、歐美等，下面便對日本和美國干細胞行業(yè)法規(guī)做一個簡介。

?日本干細胞法規(guī)

日本自1981年開始積極探索干細胞行業(yè)，至2014年年底，日本開始實施《再生醫(yī)學安全法》和《藥品和醫(yī)療器械法》，逐步完善了干細胞雙軌制監(jiān)管體系。

通過分析日本監(jiān)管法規(guī)可以發(fā)現(xiàn)，日本干細胞采取醫(yī)療技術和新藥雙軌制監(jiān)管，通過設立職責明確的監(jiān)管機構(gòu)、制定分類別的法律法規(guī)、打通全流程的監(jiān)管審批步驟，構(gòu)建了兩條完整的監(jiān)管軌道。

在醫(yī)療機構(gòu)執(zhí)行的臨床研究和應用，被認定為醫(yī)療技術的干細胞療法，由日本厚生勞動省按照《再生醫(yī)學安全法》進行監(jiān)管。由企業(yè)開發(fā)且以取得上市銷售許可為目的的干細胞新藥，須經(jīng)日本PMDA審查，按照《藥品和醫(yī)療器械法》進行注冊試驗和上市審批。這些法規(guī)徹底打通了干細胞技術和藥品的兩條路徑，干細胞產(chǎn)品研發(fā)和上市的路徑更加通暢。

?美國干細胞法規(guī)

FDA對于干細胞行業(yè)采用經(jīng)典的“法規(guī)-監(jiān)管-指導原則”三級監(jiān)管體系，并將干細胞產(chǎn)品歸屬于人體細胞、組織及基于細胞、組織的產(chǎn)品（HCT/Ps）。作為干細胞臨床試驗數(shù)量最多，上市產(chǎn)品最多的國家，美國制定了規(guī)范具體的干細胞研究監(jiān)管依據(jù)，覆蓋干細胞產(chǎn)品研發(fā)到上市的整個周期。

按照風險等級，干細胞產(chǎn)品被分為需要和不需要上市審批兩種類型：僅受《公共衛(wèi)生服務法案》（PHS）第361條規(guī)定的干細胞產(chǎn)品不需要上市前審批，但需上市前在FDA注冊。符合《公共衛(wèi)生服務法案》（PHS）第351條規(guī)定范圍的產(chǎn)品必須按照研究型新藥申報臨床試驗(IND)，并需上市前審批(BLA)。綜合來看，F(xiàn)DA對于干細胞產(chǎn)品的監(jiān)管著重于干細胞產(chǎn)品的供體來源、原材料質(zhì)量、生產(chǎn)工藝過程控制和產(chǎn)品的深度質(zhì)量分析。

隨著干細胞行業(yè)的蓬勃發(fā)展，各國干細胞法規(guī)的建設已經(jīng)相對完善，國內(nèi)干細胞法規(guī)已經(jīng)進入到全面規(guī)范階段，這也對企業(yè)的干細胞產(chǎn)品提出了更高的質(zhì)量要求，而GMP生產(chǎn)則是滿足企業(yè)干細胞產(chǎn)品質(zhì)量需求的重要一環(huán)。

干細胞的GMP生產(chǎn)

干細胞的GMP是一種涵蓋干細胞產(chǎn)品整個生命周期的體系，包括從生產(chǎn)到應用的所有環(huán)節(jié)，其重要內(nèi)容包括獲取干細胞、干細胞產(chǎn)品的制造，干細胞質(zhì)量控制。該體系可確保生產(chǎn)商一致地生產(chǎn)醫(yī)藥產(chǎn)品，并根據(jù)產(chǎn)品規(guī)范的要求，按照適合其預期用途的質(zhì)量標準進行控制。

獲取干細胞

獲取干細胞是干細胞產(chǎn)品生產(chǎn)的起點和重要步驟，其目的是為了獲得單一類型干細胞。在干細胞產(chǎn)品制備過程中，由于原代分離的細胞往往是多重類型細胞的混雜，干細胞有時也不是一個均一的群體，研究人員往往通過分離純化來獲得高純度、一致性的干細胞。而隨著干細胞技術的不斷發(fā)展，干細胞的創(chuàng)新方向也出現(xiàn)了一些更新迭代，目前諸多企業(yè)會通過細胞工程技術對原始干細胞進行改造，從而擴寬治療用途，其中CRISPR介導的基因編輯技術便是改造干細胞的重要工具。

目前CRISPR介導的基因編輯技術已經(jīng)在干細胞領域展現(xiàn)出了重要作用，但基因組編輯過程通常會損害細胞活力，且細胞篩選和驗證過程仍是當今克隆工作流程中不可或缺的一部分，但其缺乏有效分離和表征工程改造細胞的工具被認為是這些應用中的一個重要瓶頸。在通過CRISPR進行細胞改造時，細胞通過非同源末端連接進行修復，這個容易出錯的過程，通常會導致脫靶、單等位基因修飾和未編輯等非同質(zhì)細胞產(chǎn)生。因此，在使用前，必須對細胞進行分離并克隆鑒定，確保其克隆性和譜系可追溯性，這不僅對制藥、細胞治療等非常重要，也是EMA和FDA監(jiān)管要求所強制執(zhí)行的。

但目前常用的許多方法都難以滿足藥企的個性化需求，通過有限稀釋和流式分選等方法細胞存活率低、缺少克隆性的依據(jù)，不能有效處理小批量樣本，且具有較高的交叉污染風險。而Cytena的UP.SIGHT克隆篩選單細胞打印系統(tǒng)分選溫和且速度快，該產(chǎn)品能通過在細胞輕輕的沉積在孔板之前篩選出單個細胞和細胞形態(tài)，確保細胞的活力，其一次性的、無菌的打印墨盒避免了交叉污染，此外，該產(chǎn)品能在細胞沉積的過程中提供單細胞的圖像，提供細胞系是來自于單克隆的證據(jù)，大大簡化進而提升干細胞產(chǎn)品的開發(fā)進程。

干細胞產(chǎn)品制造

為滿足干細胞的GMP生產(chǎn)要求，干細胞產(chǎn)品的制造應建立全過程或全生命周期質(zhì)量保證和控制體系，生產(chǎn)過程應進行嚴格的工藝驗證，并建立明確的關鍵控制點，此外，在生產(chǎn)過程中應特別注意人員、環(huán)境、設備等的要求。

為獲得一致性和高質(zhì)量的干細胞產(chǎn)品，制造商須進行工藝開發(fā)和驗證，以證明制造工藝的可行性和穩(wěn)健性，控制的每個工藝生產(chǎn)步驟以確保成品符合所有質(zhì)量屬性。工藝過程設計應該避免細胞發(fā)生非預期或不正常的變化，并滿足消除相關雜質(zhì)的要求。一次性大規(guī)模制備干細胞產(chǎn)品是干細胞技術發(fā)展的趨勢所在，為了能夠按照GMP標準進行大規(guī)模生產(chǎn)，需要一個完全封閉、可控制和可擴展的培養(yǎng)系統(tǒng)，此時可以采用大規(guī)模培養(yǎng)的生物反應器。不同生物反應器都有其特定的特點，根據(jù)產(chǎn)品特點和成藥需求選擇最佳的生物反應器對于大規(guī)模生產(chǎn)高質(zhì)量干細胞產(chǎn)品非常重要。

質(zhì)量控制

基于干細胞的療法被認為是先進的治療藥物產(chǎn)品，其GMP質(zhì)量控制貫穿整個開發(fā)和規(guī)?；a(chǎn)過程。干細胞質(zhì)量控制涵蓋了細胞功能、純度和安全性等多方面，各國在質(zhì)量控制標準方面略有差異。國內(nèi)對于干細胞產(chǎn)品的質(zhì)量控制包括四個大的方面，分別為安全性（Safety），純度（Purity），潛能性（Potency）以及均一性（Identity）。

而美國FDA對于干細胞的質(zhì)量控制內(nèi)容則相對更為全面，其干細胞質(zhì)控覆蓋了干細胞產(chǎn)品從研發(fā)到上市整個周期。FDA僅接受采用單克隆細胞生產(chǎn)生物藥，其政策和法規(guī)都強制要求生物制藥企業(yè)提供證據(jù)以證明細胞的單克隆源性。針對此，UP.SIGHT將具有高效、快速和溫和的單細胞分選技術與超快速、高質(zhì)量的成像系統(tǒng)相結(jié)合，可實現(xiàn)噴嘴成像和3D全孔成像，在分離細胞的前后過程會連續(xù)拍取多張細胞圖片并儲存在磁盤中以便追蹤，為單細胞克隆性提供直接的證據(jù)。

總的來看，干細胞質(zhì)控重點在于安全性、有效性，有必要為干細胞產(chǎn)品建立一套質(zhì)量標準和質(zhì)量控制程序，進而保證干細胞產(chǎn)品符合國家藥監(jiān)局批準的藥品質(zhì)量標準。而UP.SIGHT通過自動化方式替代勞動密集和耗時的步驟來簡化干細胞開發(fā)的工作流程，在保障干細胞產(chǎn)品質(zhì)量的同時簡化流程，提升工作效率。

結(jié)語

干細胞治療已經(jīng)成為當下最為熱門的賽道之一，武田、拜耳等跨國巨頭紛紛在這一賽道下重注。目前干細胞最令人關注的應用前景是用于重大慢性疾病、疑難雜癥、和抗衰老以及組織修復。在政策加持和大量臨床需求推動下，干細胞行業(yè)或?qū)⒂瓉磔^好發(fā)展機遇，截止目前，我國共有超過30多款MSC新藥臨床試驗申請獲得受理，超過25個項目已經(jīng)獲批臨床默示許可，隨著政策不斷放開，技術不斷成熟，我國干細胞行業(yè)有望加速發(fā)展。

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