自瑞士醫(yī)生Paul Niehans在1931年成功采用細(xì)胞療法以來，細(xì)胞療法已經(jīng)取得了長足的進(jìn)步。在過去的90多年里，這些突破性的療法有過高光時(shí)刻，也曾困難重重。

截至2022年初，全球有33款細(xì)胞治療產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)。這些獲批的療法將健康細(xì)胞注入患者體內(nèi)來替代患病或失調(diào)的細(xì)胞，以達(dá)到治療疾病的目的。

那么我們現(xiàn)在就從Niehans醫(yī)生開始，梳理一下細(xì)胞療法發(fā)展的一些重要里程碑，包括第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的個(gè)性化免疫療法、小鼠模型的創(chuàng)建，以及新冠肺炎的干細(xì)胞療法等。

01活細(xì)胞療法（1931年）

1931年，瑞士外科醫(yī)生Paul Niehans首次從小羊胚胎中提取出活細(xì)胞，注射到一名甲狀旁腺受損的垂?；颊唧w內(nèi)，并成功挽救了其生命。這種活細(xì)胞療法（fresh cell therapy）被認(rèn)為是細(xì)胞療法的開端，而Niehans醫(yī)生也被認(rèn)為是“細(xì)胞療法之父”。

02首次嘗試骨髓移植（1939年）

1939年，科學(xué)家第一次在人體上開展骨髓移植，以治療再生障礙性貧血，但以失敗告終。二戰(zhàn)后，因核輻射引起多人造血損傷，研究人員希望恢復(fù)這些患者的骨髓功能。經(jīng)過十年的研究，他們通過小鼠模型證明，再生障礙可通過骨髓移植來治療。

03發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞（1961年）

免疫學(xué)家Jacques Miller在倫敦攻讀博士學(xué)位期間，發(fā)現(xiàn)胸腺并不是一個(gè)冗余的器官。他在《柳葉刀》雜志上闡明了胸腺的免疫學(xué)功能，認(rèn)為T細(xì)胞在胸腺中發(fā)育。許多人認(rèn)為這一事件是T細(xì)胞發(fā)現(xiàn)的起源。Jacques Miller因發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞而在2019年被授予拉斯克獎(jiǎng)。

04首次骨髓移植（1968年）

兒科醫(yī)生Robert Alan Good帶領(lǐng)明尼蘇達(dá)大學(xué)的團(tuán)隊(duì)在1968年完成了首例成功的骨髓移植?；颊呤且幻?個(gè)月大的男孩，患有嚴(yán)重的免疫缺陷疾病。Good領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)用患者姐姐捐獻(xiàn)的骨髓治愈了他的疾病。這項(xiàng)成就也登上了《時(shí)代》雜志的封面。

05基因治療的嘗試（1970年）

美國橡樹嶺國家實(shí)驗(yàn)室的Stanfield Roger在研究乳頭瘤病毒的性質(zhì)時(shí)，提出用“好的DNA”來替代遺傳病患者體內(nèi)“壞的DNA”。1970年，他和同事嘗試用含有精氨酸酶的乳頭瘤病毒來治療一對姐妹的精氨酸血癥，但試驗(yàn)不幸失敗。1972年，美國生物學(xué)家Theodore Friedmann等人在《科學(xué)》雜志上發(fā)表劃時(shí)代意義的評論：基因治療是否可用于人類遺傳??？

06胚胎干細(xì)胞的分離和培養(yǎng)（1981年）

1981年，劍橋大學(xué)的生物學(xué)家Martin Evans和Matt Kauffman從小鼠囊胚的內(nèi)細(xì)胞群中分離出小鼠胚胎干細(xì)胞，并建立了小鼠的胚胎干細(xì)胞系。同年，加州大學(xué)舊金山分校的Gail Martin也分離出小鼠胚胎干細(xì)胞

07改造T細(xì)胞（1992年）

麻省理工學(xué)院懷特海德生物醫(yī)學(xué)研究所的博士后研究員Michel Sadelain開始采用新開發(fā)的基因改造工具，包括逆轉(zhuǎn)錄病毒載體，將基因?qū)爰?xì)胞。他在1992年成功實(shí)現(xiàn)了T細(xì)胞基因編輯。他的研究目標(biāo)是生成更有效的療法來對抗癌癥。

08改造CAR-T細(xì)胞（2002年）

Michel Sadelain博士隨后去了紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心工作，并帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)CAR T細(xì)胞來靶向前列腺癌抗原。由于第二代CAR T細(xì)胞能夠在實(shí)驗(yàn)室中存活、增殖并殺死前列腺癌細(xì)胞，研究人員認(rèn)識(shí)到CAR T細(xì)胞療法的可行性。

09iPS細(xì)胞的開發(fā)（2006年）

日本京都大學(xué)的山中伸彌和高橋和利開發(fā)出一種方案，將四個(gè)轉(zhuǎn)錄因子引入特化的體細(xì)胞內(nèi)，將其重編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）。自最初發(fā)現(xiàn)以來，這些細(xì)胞大大拓寬了研究領(lǐng)域，并被用于1型糖尿病、帕金森病和脊髓損傷等疾病的治療。

10首個(gè)免疫治療藥物獲批（2010年）

Dendreon公司的旗艦產(chǎn)品PROVENGE®（普列威，活性成分：sipuleucel-T）在2010年4月獲得美國FDA批準(zhǔn)。這是首個(gè)由患者免疫細(xì)胞制成的免疫治療藥物，令激素難治性晚期前列腺癌患者的平均存活時(shí)間延長了4個(gè)月。

11針對實(shí)體瘤的細(xì)胞療法（2014年）

美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的科學(xué)家Prasad Adusumilli等人2014年在《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上發(fā)表了一項(xiàng)新成果。他們針對實(shí)體瘤上的抗原mesothelin開發(fā)出CAR T細(xì)胞療法。以往的細(xì)胞療法大多針對血液腫瘤中的靶點(diǎn)CD19，而實(shí)體瘤不能產(chǎn)生CD19，因此需要非常規(guī)的方法。

12首個(gè)CAR-T細(xì)胞療法獲批（2017年）

2017年8月30日，美國FDA批準(zhǔn)了諾華公司的CAR T細(xì)胞療法Tisagenlecleucel（Kymriah）。這是全球首個(gè)獲得批準(zhǔn)的CAR T細(xì)胞療法，用于治療復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL），適用于25歲以下的年輕患者。

13CAR-T細(xì)胞療法Breyanzi獲批（2021年2月）

百時(shí)美施貴寶公司的CAR T細(xì)胞療法Breyanzi在2021年2月5日獲得美國FDA批準(zhǔn)。這也是一款靶向CD19的CAR T細(xì)胞療法，適用于至少接受過兩種系統(tǒng)療法的復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）成人患者。

14COVID-19的干細(xì)胞治療（2021年6月）

德國圖賓根大學(xué)的科學(xué)家報(bào)道了新冠肺炎（COVID-19）的干細(xì)胞療法。重癥的新冠肺炎患者在接受間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）輸注后，肺功能和總體預(yù)后改善。他們認(rèn)為，間充質(zhì)干細(xì)胞輸注是治療COVID-19急性呼吸窘迫綜合征的安全方法。

15紅斑狼瘡的CAR-T細(xì)胞治療（2022年9月）

德國科學(xué)家在《Nature Medicine》雜志上發(fā)文稱，他們采用CAR-T細(xì)胞療法來治療5例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者。這五名患者（四名女性和一名男性）的年齡介于18至24歲之間，患有難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡。所有患者在治療后病情緩解，讓研究人員對治療其他自身免疫性疾病（比如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥）燃起了希望。

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