來源：國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心

10月31日，國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心關(guān)于發(fā)布《細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理指南（試行）》的通告（2022年 第4號）

細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理指南

（試行）

國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心

2022年10月

目錄

• 一、 目的   
• 二、 法規(guī)依據(jù)
• 三、 范圍    
• 四、 原則 
• 五、 人員 
• 六、 廠房、設(shè)施與設(shè)備
• 七、 供者篩查與供者材料  
• 八、 物料與產(chǎn)品  
• 九、 生產(chǎn)管理 
• 十、 質(zhì)量管理  
• 十一、 產(chǎn)品追溯系統(tǒng)
• 十二、 其他 
• 十三、 術(shù)語 

一、目的

我國細胞治療產(chǎn)品領(lǐng)域當(dāng)前處于快速發(fā)展的階段，為進一步推進該領(lǐng)域的健康發(fā)展，基于當(dāng)前的科學(xué)認知以及針對細胞治療產(chǎn)品相關(guān)技術(shù)的發(fā)展現(xiàn)狀，提出本指南，主要為細化和完善細胞治療產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化階段生產(chǎn)質(zhì)量管理方面的技術(shù)要求，旨在為細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)提供指導(dǎo)意見，同時，也可作為監(jiān)管機構(gòu)開展各類現(xiàn)場檢查的重要參考。

由于細胞治療產(chǎn)品行業(yè)的迅速發(fā)展，創(chuàng)新技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，未來可能會出現(xiàn)更加先進和完善的生產(chǎn)質(zhì)量管理技術(shù)手段或者與本指南中有不相適應(yīng)的內(nèi)容，據(jù)此，生產(chǎn)企業(yè)可提供詳細的說明及科學(xué)、完整的支持理由和依據(jù)，以證明其生產(chǎn)質(zhì)量管理方面的可控性。隨著未來科學(xué)技術(shù)的發(fā)展、認知的深入和經(jīng)驗的積累，針對本指南內(nèi)容后續(xù)將逐步修訂和完善。

二、法規(guī)依據(jù)

• 1.《中華人民共和國藥品管理法》
• 2.《中華人民共和國藥品管理法實施條例》
• 3.《中華人民共和國生物安全法》
• 4.《中華人民共和國藥典》
• 5.《藥品注冊管理辦法》
• 6.《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》
• 7.《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其附錄
• 8.《藥品注冊核查管理規(guī)定》
• 9.《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》
• 10.《藥品召回管理辦法》
• 11.《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》
• 12.《藥品生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場檢查風(fēng)險評定原則》
• 13.《醫(yī)療廢物管理條例》
• 14.《病原微生物實驗室生物安全管理條例》
• 15.藥品監(jiān)督管理部門批準的制造及檢定規(guī)程

三、范圍

（一）本指南所述的細胞治療產(chǎn)品（以下簡稱細胞產(chǎn)品）是指按藥品批準上市的經(jīng)過適當(dāng)?shù)捏w外操作（如分離、培養(yǎng)、擴增、基因修飾等）而制備的人源活細胞產(chǎn)品，包括經(jīng)過或未經(jīng)過基因修飾的細胞，如自體或異體的免疫細胞、干細胞、組織細胞或細胞系等產(chǎn)品；不包括輸血用的血液成分、已有規(guī)定的移植用造血干細胞、生殖相關(guān)細胞以及由細胞組成的組織、器官類產(chǎn)品等。

（二）本指南適用于細胞產(chǎn)品從供者材料的運輸、接收、產(chǎn)品生產(chǎn)和檢驗到成品放行、儲存和運輸?shù)娜^程。

直接用于細胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他賦予其特定功能的材料（如病毒、質(zhì)粒、RNA、抗原肽、抗原蛋白、蛋白質(zhì)-RNA復(fù)合物等）的生產(chǎn)、檢驗和放行等過程應(yīng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其相關(guān)附錄的要求。

（三）因細胞產(chǎn)品的供者材料來源于人體，其生產(chǎn)還應(yīng)當(dāng)符合國家生物安全和人類遺傳資源管理的相關(guān)規(guī)定，防止引入或傳播傳染病病原體。

四、原則

（一）細胞產(chǎn)品生產(chǎn)具有以下特殊性：

• 1.供者材料來源于人體，可能含有傳染病病原體。
• 2.供者材料的質(zhì)量受其來源、類型、特性等因素影響，具有差異性。自體細胞產(chǎn)品生產(chǎn)工藝需要充分考慮供者材料個體化差異的影響，制定合理的工藝步驟和參數(shù)并在經(jīng)批準的范圍內(nèi)實施生產(chǎn)。
• 3.受供者材料來源和產(chǎn)品類型影響，產(chǎn)品生產(chǎn)批量差異可能較大，生產(chǎn)組織模式相對靈活，生產(chǎn)與臨床需求結(jié)合更為緊密。
• 4.溫度和時限對供者材料和產(chǎn)品的質(zhì)量具有更為顯著的影響。
• 5.由于細胞產(chǎn)品為活細胞，包含維持細胞生存的營養(yǎng)物質(zhì)，供者材料采集后的生產(chǎn)過程受到污染后更利于微生物的繁殖和擴散，且無法終端滅菌，污染不易去除。
• 6.自體細胞產(chǎn)品或采用異體供者材料生產(chǎn)的需與患者配型使用的產(chǎn)品，一旦發(fā)生混淆或差錯，造成供者材料或細胞產(chǎn)品與患者之間的不匹配，可能會對患者產(chǎn)生危及生命的嚴重后果。

（二）鑒于細胞產(chǎn)品的以上特殊性，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對從供者材料采集到患者使用的全過程采取特殊控制措施，至少包括：

• 1.對從供者材料的接收直至成品儲存運輸?shù)娜^程進行風(fēng)險評估，并制定相應(yīng)的風(fēng)險控制策略，以保證產(chǎn)品的安全、有效和質(zhì)量可控。
• 2.建立生物安全管理制度和記錄，具有保證生物安全的設(shè)施、設(shè)備，預(yù)防和控制產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的生物安全風(fēng)險，防止引入、傳播病原體。
• 3.在供者材料運輸、接收及產(chǎn)品生產(chǎn)、儲存、運輸全過程中監(jiān)控供者材料、產(chǎn)品或生產(chǎn)環(huán)境的溫度及操作時限，確保在規(guī)定的溫度和時限內(nèi)完成相應(yīng)的操作。
• 4.產(chǎn)品生產(chǎn)全過程應(yīng)當(dāng)尤其關(guān)注防止微生物污染或交叉污染，包括載體的生產(chǎn)過程可能對產(chǎn)品帶來的污染或交叉污染，以及不同載體生產(chǎn)過程中可能存在的交叉污染等。
• 5.從供者材料采集到患者使用的全過程中，供者材料、中間產(chǎn)品或成品應(yīng)當(dāng)予以正確標識且可追溯，防止混淆和差錯。

五、人員

（一）生產(chǎn)管理負責(zé)人、質(zhì)量管理負責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)具有相應(yīng)的專業(yè)知識（微生物學(xué)、生物學(xué)、免疫學(xué)、生物化學(xué)、生物制品學(xué)等），并能夠在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行職責(zé)。

（二）從事細胞產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制及其他相關(guān)工作（包括清潔、維修人員等）的人員應(yīng)當(dāng)經(jīng)過生物安全防護的培訓(xùn)并獲得授權(quán)，所有培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)符合國家關(guān)于生物安全的相關(guān)規(guī)定，尤其是預(yù)防傳染病病原體傳播的相關(guān)知識培訓(xùn)。

（三）生產(chǎn)期間，從事載體生產(chǎn)的人員如未按規(guī)定采取有效的去污染措施不得進入細胞產(chǎn)品的生產(chǎn)區(qū)域，直接接觸含有傳染病病原體供者材料的人員不得進入其他生產(chǎn)區(qū)域。

六、廠房、設(shè)施與設(shè)備

（一）直接用于細胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾病毒載體應(yīng)與細胞產(chǎn)品、其他載體或生物材料相隔離，分別在各自獨立的生產(chǎn)區(qū)域進行生產(chǎn)，并配備獨立的空調(diào)凈化系統(tǒng)。

（二）使用含有傳染病病原體的供者材料生產(chǎn)細胞產(chǎn)品時，其生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)在獨立的專用生產(chǎn)區(qū)域進行，并采用獨立的空調(diào)凈化系統(tǒng)，產(chǎn)品暴露于環(huán)境的生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)保持相對負壓。

（三）宜采用密閉系統(tǒng)或設(shè)備進行細胞產(chǎn)品的生產(chǎn)操作；密閉系統(tǒng)或設(shè)備放置環(huán)境的潔凈度級別可適當(dāng)降低，應(yīng)當(dāng)定期檢查密閉系統(tǒng)或設(shè)備的完整性。

（四）細胞產(chǎn)品、直接用于細胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他賦予其特定功能的材料，其生產(chǎn)操作環(huán)境的潔凈度級別可參照表格中的示例進行選擇。

潔凈度級別	生產(chǎn)操作示例
B級背景下的A級	1.處于未完全密閉狀態(tài)下的生產(chǎn)操作和轉(zhuǎn)移；2.無法除菌過濾的溶液和培養(yǎng)基的配制；3.載體除菌過濾后的分裝。
C級背景下的局部A級	1.生產(chǎn)過程中采用無菌注射器對處于密閉狀態(tài)下的產(chǎn)品和生產(chǎn)用溶液進行穿刺取樣等操作；2.病毒載體生產(chǎn)用細胞的傳代操作；3.可除菌過濾的溶液和培養(yǎng)基的除菌過濾；4.載體的除菌過濾。
C級	1.可除菌過濾的載體的純化操作；2.可除菌過濾的溶液和培養(yǎng)基的配制。
D級	1.采用密閉管路轉(zhuǎn)移產(chǎn)品、溶液或培養(yǎng)基；2.采用密閉系統(tǒng)或設(shè)備進行細胞產(chǎn)品、載體的生產(chǎn)操作（如在隔離器中進行產(chǎn)品的無菌分裝）、取樣；3.質(zhì)粒生產(chǎn)用工程菌或病毒載體生產(chǎn)用細胞在密閉罐中的發(fā)酵或培養(yǎng)。

（五）含有傳染病病原體的供者材料和相應(yīng)細胞產(chǎn)品應(yīng)有單獨的隔離區(qū)域或設(shè)備予以貯存，與其它供者材料和相應(yīng)細胞產(chǎn)品的儲存區(qū)域分開，且采用獨立的儲存設(shè)備，隔離區(qū)域和儲存設(shè)備都應(yīng)當(dāng)有明顯標識。

（六）用于供者材料和細胞產(chǎn)品的傳染病病原體標志物檢查，或?qū)袀魅静〔≡w樣品進行檢測的實驗室，應(yīng)符合國家關(guān)于實驗室生物安全的相關(guān)規(guī)定，應(yīng)當(dāng)有原位滅活或消毒的設(shè)備。

七、供者篩查與供者材料

（一）企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立供者篩查和檢測標準及供者材料的質(zhì)量標準，并綜合考慮微生物的生物安全等級、傳染病類別和細胞產(chǎn)品的預(yù)定用途等因素進行風(fēng)險評估，定期回顧其適用性。企業(yè)不得接收不符合質(zhì)量標準的供者材料。

（二）企業(yè)應(yīng)當(dāng)選擇具有合法資質(zhì)的醫(yī)療機構(gòu)作為供者材料采集和細胞產(chǎn)品使用的機構(gòu)，并明確雙方職責(zé)。質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)定期對醫(yī)療機構(gòu)進行質(zhì)量評估，并根據(jù)評估情況會同企業(yè)有關(guān)部門對醫(yī)療機構(gòu)進行現(xiàn)場質(zhì)量審計，以確保醫(yī)療機構(gòu)供者篩查和檢測、供者材料采集以及產(chǎn)品的使用符合相關(guān)要求。

（三）企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立對醫(yī)療機構(gòu)進行質(zhì)量評估和認可的操作規(guī)程，明確醫(yī)療機構(gòu)的資質(zhì)、選擇的原則、質(zhì)量評估方式、評估標準及合格醫(yī)療機構(gòu)認可的程序，并明確現(xiàn)場質(zhì)量審計的內(nèi)容、周期、審計人員組成及資質(zhì)。

（四）企業(yè)質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負責(zé)醫(yī)療機構(gòu)的現(xiàn)場質(zhì)量審計，確定經(jīng)認可的合格醫(yī)療機構(gòu)名單，并建立每家醫(yī)療機構(gòu)的質(zhì)量檔案。

（五）企業(yè)應(yīng)當(dāng)與經(jīng)認可的合格醫(yī)療機構(gòu)簽訂質(zhì)量協(xié)議。質(zhì)量協(xié)議的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)至少包括醫(yī)療機構(gòu)和企業(yè)雙方的職責(zé)，供者材料的采集方法、保存條件、質(zhì)量標準、接收規(guī)程和/或細胞產(chǎn)品的使用。

（六）企業(yè)應(yīng)當(dāng)定期對醫(yī)療機構(gòu)采集供者材料和使用細胞產(chǎn)品的情況進行回顧和評估，一旦發(fā)現(xiàn)醫(yī)療機構(gòu)出現(xiàn)不符合操作規(guī)程，可能會對患者造成不利影響的情況，應(yīng)當(dāng)及時要求醫(yī)療機構(gòu)采取糾正措施和預(yù)防措施，必要時不再納入合格醫(yī)療機構(gòu)名單。

（七）企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定供者材料采集、保存、運輸、接收的書面要求，詳細說明供者材料的采集方法、保存和運輸條件以及接收的標準。

（八）企業(yè)對每批接收的供者材料，至少應(yīng)當(dāng)檢查以下各項內(nèi)容：

• 1.來源于合法且經(jīng)企業(yè)評估認可的合格醫(yī)療機構(gòu)。
• 2.運輸過程中的溫度和時限監(jiān)控記錄完整，溫度和時限符合規(guī)定要求；如對供者材料采集后的儲存溫度和時限有特殊要求，還應(yīng)有完整的溫度和時間監(jiān)控記錄，且符合標準要求。
• 3.包裝完整無破損。
• 4.包裝標簽內(nèi)容完整，至少含有能夠追溯到供者的個體識別碼、采集日期和時間、采集量及實施采集的醫(yī)療機構(gòu)名稱等信息；如采用計算機化系統(tǒng)的，包裝標簽應(yīng)當(dāng)能追溯到上述信息。
• 5.供者材料采集記錄。
• 6.供者篩查和臨床檢驗結(jié)果，至少應(yīng)當(dāng)有檢查特定傳染病病原體標志物的結(jié)果。

（九）已知含有傳染病病原體的自體供者材料在運輸、接收、貯存、發(fā)放或轉(zhuǎn)運過程中應(yīng)當(dāng)與其他供者材料彼此隔離，每個包裝都應(yīng)有明顯標識。

（十）投產(chǎn)使用前，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對每批供者材料進行質(zhì)量評價，內(nèi)容至少應(yīng)當(dāng)包括：

• 1.確認供者材料來自于合法的且經(jīng)過企業(yè)評估認可的醫(yī)療機構(gòu)及符合篩查標準的供者，并按照上述第（八）中第4條內(nèi)容核對相關(guān)信息。
• 2.供者材料從醫(yī)療機構(gòu)采集結(jié)束至企業(yè)放行用于生產(chǎn)前的儲存溫度和時限符合規(guī)定要求。
• 3.供者材料包裝完整，無破損。
• 4.運輸、儲存過程中出現(xiàn)的偏差已按相關(guān)規(guī)程進行調(diào)查和處理。

八、物料與產(chǎn)品

（一）細胞產(chǎn)品生產(chǎn)用的生物材料，如細胞株/系、工程菌、載體、動物來源的試劑和血清等，企業(yè)應(yīng)當(dāng)保證其來源合法、安全并符合質(zhì)量標準，防止引入外源因子。

（二）企業(yè)應(yīng)當(dāng)對物料進行風(fēng)險評估，并確定主要物料（如直接用于細胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他賦予其特定功能的材料、細胞因子、生長因子、酶、血清、飼養(yǎng)細胞、一次性耗材等）。主要物料的確定應(yīng)當(dāng)有記錄。對主要物料應(yīng)開展入廠檢驗，并可根據(jù)特定風(fēng)險，考慮建立降低風(fēng)險的其他措施（如加強質(zhì)量控制等）。

（三）用于特定傳染病病原體（HIV、HBV、HCV及梅毒螺旋體等）標志物檢測的體外診斷試劑，應(yīng)當(dāng)優(yōu)先選擇獲得藥品監(jiān)督管理部門批準的產(chǎn)品，且應(yīng)當(dāng)首選獲得藥品監(jiān)督管理部門批準的用于血源篩查的產(chǎn)品。

（四）供者材料和細胞產(chǎn)品的運輸應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認。

（五）應(yīng)當(dāng)建立安全和有效地處理不合格供者材料、中間產(chǎn)品、成品的操作規(guī)程，處理應(yīng)當(dāng)有記錄。

九、生產(chǎn)管理

（一）細胞產(chǎn)品根據(jù)其工藝特點，產(chǎn)品批次可考慮定義為：在同一生產(chǎn)周期中，采用相同生產(chǎn)工藝、在同一生產(chǎn)條件下生產(chǎn)的一定數(shù)量的質(zhì)量均一的產(chǎn)品為一批。單一批次所生產(chǎn)出來的所有細胞的總量為此次生產(chǎn)的批量。

（二）細胞產(chǎn)品、直接用于細胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他賦予其特定功能的材料的無菌工藝模擬試驗至少應(yīng)當(dāng)符合以下要求：

• 1.采用非密閉系統(tǒng)進行無菌生產(chǎn)操作的，無菌工藝模擬試驗應(yīng)當(dāng)包括所有人工操作的暴露工序。
• 2.采用密閉系統(tǒng)進行無菌生產(chǎn)操作的，無菌工藝模擬試驗應(yīng)當(dāng)側(cè)重于與密閉系統(tǒng)連接有關(guān)的步驟；如有未模擬的無菌生產(chǎn)操作，應(yīng)當(dāng)進行風(fēng)險評估，并書面說明不開展無菌工藝模擬的合理性。
• 3.需要較長時間完成的無菌生產(chǎn)操作，應(yīng)當(dāng)結(jié)合風(fēng)險評估，說明縮短模擬某些操作（如離心、培養(yǎng)）時長的合理性。
• 4.對微生物生長有抑制作用從而可能影響無菌工藝模擬試驗結(jié)果的無菌生產(chǎn)操作（如凍存），經(jīng)風(fēng)險評估后可不包含在無菌工藝模擬試驗中。
• 5.同一生產(chǎn)區(qū)域有多條相同生產(chǎn)線的，每條生產(chǎn)線在成功通過無菌工藝模擬試驗的首次驗證后，可采用極值法或矩陣法，或兩者聯(lián)用的方法，至少每班次半年進行1次無菌工藝模擬試驗，每次至少一批。使用相同設(shè)備和工藝步驟生產(chǎn)不同的產(chǎn)品，如采用極值法進行無菌工藝模擬試驗，應(yīng)當(dāng)模擬某些生產(chǎn)操作的最差條件；如采用矩陣法進行無菌工藝模擬試驗，應(yīng)當(dāng)模擬相似工藝步驟的最差條件；如采用兩者聯(lián)用方法的，應(yīng)當(dāng)書面說明理由及其合理性，模擬應(yīng)當(dāng)包括所有的無菌生產(chǎn)操作及最差條件、所有生產(chǎn)用的設(shè)備類型。

（三）細胞產(chǎn)品生產(chǎn)工藝應(yīng)該經(jīng)過驗證，其工藝驗證應(yīng)當(dāng)符合以下要求：

• 1）采用自體供者材料生產(chǎn)細胞產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝有一定的特殊性，其驗證所用的供者材料可來源于健康志愿者；如果來源于患者的，可采用同步驗證的方式。
• 2）對于用自體供者材料生產(chǎn)細胞產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險評估考慮實際生產(chǎn)中的最差條件。如同一生產(chǎn)區(qū)域有多條相同生產(chǎn)線的，或者同一生產(chǎn)操作間內(nèi)有多個隔離器的，最多可同時進行生產(chǎn)操作的生產(chǎn)線數(shù)量，或隔離器的數(shù)量，同時還應(yīng)將生產(chǎn)環(huán)境、操作人員及實驗室檢驗?zāi)芰Φ扔绊懸蛩刈鳛樽畈顥l件予以考慮，并經(jīng)過驗證。

（四）直接用于細胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他賦予其特定功能的材料生產(chǎn)工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，工藝驗證至少應(yīng)包含三個連續(xù)的、完整生產(chǎn)工藝的批次。

（五）細胞產(chǎn)品生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)采取措施盡可能防止污染和交叉污染，控制質(zhì)量風(fēng)險，如：

• 1.含有傳染病病原體的自體供者材料，在生產(chǎn)、轉(zhuǎn)運過程中應(yīng)與其它不含有傳染病病原體的供者材料或細胞產(chǎn)品相互隔離。
• 2.采用非密閉系統(tǒng)或設(shè)備進行生產(chǎn)時，同一生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)不得同時生產(chǎn)不同品種的細胞產(chǎn)品，同一生產(chǎn)操作間內(nèi)不得同時生產(chǎn)相同品種的不同批次細胞產(chǎn)品。
• 3.同一生產(chǎn)區(qū)域的不同生產(chǎn)操作間內(nèi)同時進行同一品種不同批次細胞產(chǎn)品生產(chǎn)時，宜采用密閉系統(tǒng)，如無法保證全部生產(chǎn)過程的密閉控制，則應(yīng)充分進行風(fēng)險評估，并采取有效的控制措施，如密封轉(zhuǎn)移、房間壓差控制、不得跨越房間操作、直接操作人員不得交叉走動、滅菌與消毒以及單向流傳遞等。
• 4.同一生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)采用密閉系統(tǒng)進行同一品種不同批次細胞產(chǎn)品生產(chǎn)時，除細胞培養(yǎng)步驟外應(yīng)避免在同一生產(chǎn)操作間內(nèi)同時進行多個相同或不同步驟的生產(chǎn)操作，在完成一個步驟生產(chǎn)操作后應(yīng)及時進行清場。還應(yīng)采取有效的控制措施，如房間壓差控制、人員管控、交替操作、定置管理、滅菌與消毒以及單向流傳遞等。
• 5.同一生產(chǎn)操作間內(nèi)有多個隔離器時，應(yīng)當(dāng)定期對其進行完整性檢查，隔離器不應(yīng)直接向操作間內(nèi)排風(fēng)，且排風(fēng)不可循環(huán)利用。還應(yīng)采取有效的控制措施，如密封轉(zhuǎn)移、交替操作、定置管理、滅菌與消毒以及單向流傳遞等。
• 6.采用密閉系統(tǒng)進行細胞培養(yǎng)，同一生產(chǎn)操作間或同一培養(yǎng)箱內(nèi)可同時培養(yǎng)和保存不同批次產(chǎn)品，但應(yīng)當(dāng)采取有效措施避免混淆；采用非密閉系統(tǒng)進行細胞培養(yǎng)，應(yīng)對培養(yǎng)箱內(nèi)不同批次產(chǎn)品進行物理隔離（如采用蜂巢式培養(yǎng)箱）或采用不同生產(chǎn)操作間的獨立培養(yǎng)箱，培養(yǎng)箱內(nèi)應(yīng)保持一定的潔凈程度且可以進行消毒或滅菌。還應(yīng)進行充分的風(fēng)險評估，采取有效措施以避免交叉污染和混淆。
• 7.密閉系統(tǒng)或設(shè)備發(fā)生意外開啟或泄漏的，應(yīng)當(dāng)進行風(fēng)險評估并采取有效的應(yīng)急措施。

（六）應(yīng)當(dāng)制定監(jiān)測各生產(chǎn)工序環(huán)境微生物污染的操作規(guī)程，并規(guī)定所采取的措施。處理被污染的產(chǎn)品或物料時，應(yīng)當(dāng)對生產(chǎn)過程中檢出的微生物進行鑒定并評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。應(yīng)當(dāng)保存生產(chǎn)中所有微生物污染和處理的記錄。

（七）細胞產(chǎn)品生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)采取措施盡可能防止混淆和差錯，如：

• 1.生產(chǎn)過程中的供者材料和產(chǎn)品都應(yīng)當(dāng)有正確的標識，低溫保存的產(chǎn)品也應(yīng)當(dāng)有標識。
• 2.自體細胞產(chǎn)品供者材料和產(chǎn)品的標識信息中應(yīng)當(dāng)有可識別供者的具有唯一性的編號（或代碼）。
• 3.生產(chǎn)前應(yīng)當(dāng)仔細核對供者材料和產(chǎn)品的標識信息，尤其是用于識別供者的具有唯一性的編號（或代碼），核對應(yīng)有記錄。
• 4.生產(chǎn)過程中需對產(chǎn)品進行標識的，應(yīng)當(dāng)確認所標識信息的正確性，自體細胞產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)與自體供者材料上用于識別供者的具有唯一性的編號（或代碼）一致，確認應(yīng)有記錄。

（八）細胞產(chǎn)品生產(chǎn)用包裝容器及其連接容器（如有）應(yīng)當(dāng)在使用前和灌裝后立即進行外觀檢查，以確定是否有損壞或污染跡象，外觀檢查應(yīng)有記錄。

（九）直接接觸細胞產(chǎn)品的無菌耗材應(yīng)當(dāng)盡可能使用一次性耗材。

（十）生產(chǎn)過程中的中間產(chǎn)品和物料的轉(zhuǎn)運有特殊要求的，如溫度、時限等，應(yīng)當(dāng)對轉(zhuǎn)運條件有明確的規(guī)定，并在轉(zhuǎn)運過程中進行相應(yīng)的監(jiān)控，且有相應(yīng)記錄。

（十一）生產(chǎn)過程中含有傳染病病原體的污物、廢棄物或可疑污染物品應(yīng)當(dāng)原位消毒，完全滅活后方可移出工作區(qū)域。處理過程應(yīng)符合國家醫(yī)療廢物處理的相關(guān)規(guī)定。

十、質(zhì)量管理

（一）細胞產(chǎn)品的供者材料、關(guān)鍵物料和成品應(yīng)該按規(guī)定留樣。特殊情況下，如因供者材料或物料稀缺，產(chǎn)品批量小、有效期短和滿足臨床必需等，供者材料、物料和細胞產(chǎn)品的留樣量、留樣包裝、保存條件和留樣時間可進行如下適當(dāng)?shù)恼{(diào)整：

1.供者材料的留樣自體和異體供者材料一般應(yīng)當(dāng)保存留樣，稀缺的供者材料如需調(diào)整留樣要求或不保存留樣的，應(yīng)書面說明其合理性。

2.物料的留樣關(guān)鍵物料（如直接用于細胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他賦予其特定功能的材料、細胞因子、生長因子、酶、血清、飼養(yǎng)細胞等）對調(diào)查產(chǎn)品可能出現(xiàn)的質(zhì)量問題至關(guān)重要，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對有效期或貨架期內(nèi)的關(guān)鍵物料保存留樣。

3.成品的留樣

①成品留樣量可以根據(jù)不同細胞產(chǎn)品的批量適當(dāng)減少。

②因滿足臨床必需，確實無法留樣的，應(yīng)當(dāng)在留樣記錄中附有成品的照片，能夠清晰體現(xiàn)成品標簽的完整信息。

③需要縮短留樣保存時間的，企業(yè)應(yīng)當(dāng)進行評價并有相應(yīng)報告。

④因產(chǎn)品有效期較短，而需要延長其留樣保存時間的，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)姆椒ǎㄈ绲蜏貎龃妫┮詽M足留樣的預(yù)定目的。如新鮮細胞低溫凍存后不能作為表征質(zhì)量的樣品，但可作為病毒檢測的樣品。如成品留樣經(jīng)冷凍保存不能滿足預(yù)定目的，企業(yè)應(yīng)考慮采用替代方法（如采用中間產(chǎn)品的留樣替代成品留樣）。

⑤無法使用成品留樣的，可選擇與成品相同成分的中間產(chǎn)品留樣，留樣的包裝、保存條件及期限應(yīng)當(dāng)滿足留樣的目的和要求。留樣的包裝方式和包裝材質(zhì)應(yīng)當(dāng)與上市產(chǎn)品相同或相仿。

（二）細胞產(chǎn)品放行前應(yīng)當(dāng)開展質(zhì)量檢驗并符合要求，放行前的質(zhì)量評價應(yīng)當(dāng)確認每批產(chǎn)品的信息完整、正確且可追溯，否則不得放行。自體細胞產(chǎn)品或采用異體供者材料生產(chǎn)的需與患者配型使用的細胞產(chǎn)品，企業(yè)放行前應(yīng)當(dāng)核實供者材料或細胞的來源信息，并確認其與患者之間的匹配性。使用檢驗完成前即投入使用的供者材料生產(chǎn)細胞產(chǎn)品的，放行前的質(zhì)量評價應(yīng)當(dāng)評估供者材料對最終產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

（三）細胞產(chǎn)品的批記錄應(yīng)當(dāng)至少保存至產(chǎn)品有效期后五年。供者材料、關(guān)鍵物料的追溯以及供者與患者關(guān)聯(lián)識別等關(guān)鍵追蹤記錄或資料，至少保存三十年。

（四）企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立應(yīng)急處理規(guī)程，當(dāng)獲知細胞產(chǎn)品在運輸和使用過程中發(fā)現(xiàn)有質(zhì)量風(fēng)險，如包裝袋破損、標簽信息錯誤和脫落，或者產(chǎn)品溫度在運輸過程中超標，應(yīng)當(dāng)立即啟動應(yīng)急處理并展開調(diào)查，相關(guān)應(yīng)急處理和調(diào)查應(yīng)當(dāng)有記錄和報告。必要時還應(yīng)當(dāng)啟動產(chǎn)品召回。

十一、??產(chǎn)品追溯系統(tǒng)

（一）企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立產(chǎn)品標識和追溯系統(tǒng)，確保在供者材料運輸、接收以及產(chǎn)品生產(chǎn)和使用全過程中，來源于不同供者的產(chǎn)品不會發(fā)生混淆、差錯，確保供者材料或細胞與患者之間的匹配性，且可以追溯。該系統(tǒng)宜采用經(jīng)驗證的計算機化系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)可以實現(xiàn)對產(chǎn)品從供者到患者或從患者到供者的雙向追溯，包括從供者材料接收、運輸、生產(chǎn)、檢驗和放行，直至成品運輸和使用的全過程。

（二）企業(yè)應(yīng)當(dāng)對每一個供者編制具有唯一性的編號（或代碼），用于標識供者材料和產(chǎn)品。

（三）企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立書面操作規(guī)程，規(guī)定供者材料和產(chǎn)品在接收、運輸、生產(chǎn)、檢驗、放行、儲存、發(fā)放過程中正確標識與核對標識信息的操作和記錄，確?？勺R別供者且具有唯一性的編號（或代碼）不會發(fā)生標識錯誤或遺漏，確保供者材料或細胞產(chǎn)品與患者之間的匹配性，且具有可追溯性。

（四）企業(yè)應(yīng)當(dāng)與醫(yī)療機構(gòu)建立信息交流機制，及時交流供者材料采集、產(chǎn)品使用以及與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵信息等。

十二、??其他

（一）企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定詳細的產(chǎn)品使用指導(dǎo)手冊。產(chǎn)品在醫(yī)療機構(gòu)使用前需要現(xiàn)場配制的，應(yīng)當(dāng)詳細描述操作規(guī)程，如細胞復(fù)蘇、稀釋清洗的方法，配制的環(huán)境，無菌操作要求，產(chǎn)品暫存的溫度和時限，轉(zhuǎn)運方式等，必要時可以圖片或視頻形式說明。

（二）企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的制度，定期對醫(yī)療機構(gòu)人員進行供者材料采集要求和產(chǎn)品使用的培訓(xùn)和考核，培訓(xùn)和考核應(yīng)當(dāng)有記錄。

十三、術(shù)語

下列術(shù)語含義是：

（一）供者：指提供用于細胞產(chǎn)品生產(chǎn)用細胞或組織的個體，可以是健康人，也可以是患者。

（二）供者材料：指從符合篩查標準的供者獲得的用于細胞產(chǎn)品生產(chǎn)的細胞或組織等。

（三）載體：指由生物材料組成或由生物材料衍生而成的可用于傳遞遺傳物質(zhì)的工具，如質(zhì)粒、病毒或細菌等，它們被修飾以轉(zhuǎn)移遺傳物質(zhì)。對于CAR-T細胞來說，載體是為疾病治療提供藥效活性的重要組成部分。

（四）自體細胞產(chǎn)品：指將從患者采集到的細胞經(jīng)生產(chǎn)加工后再用于同一患者體內(nèi)的細胞產(chǎn)品。

（五）生產(chǎn)區(qū)域：指建筑物內(nèi)一組特定的用于生產(chǎn)操作的房間，通常配備相對獨立的空調(diào)系統(tǒng)（包括通風(fēng)、溫度和必要的濕度調(diào)節(jié)，以及必要的空氣過濾凈化）和人、物流通道。

（六）生產(chǎn)操作間：指在生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)相互物理隔離的若干區(qū)域或房間，用于特定產(chǎn)品或工序的生產(chǎn)操作，通常配備固定的設(shè)備和儀器，并嚴格控制人員的進出和物料、產(chǎn)品的轉(zhuǎn)移，以降低污染、交叉污染、混淆和差錯的風(fēng)險。

（七）密閉系統(tǒng)：指為了避免產(chǎn)品或物料暴露于室內(nèi)環(huán)境而設(shè)計和操作使用，且可經(jīng)驗證的系統(tǒng)。產(chǎn)品或物料被轉(zhuǎn)入該密閉的系統(tǒng)時，必須以非暴露的方式（例如通過無菌連接器或密閉的轉(zhuǎn)移系統(tǒng)）進行，避免產(chǎn)品或物料暴露于室內(nèi)環(huán)境。如需打開密閉的系統(tǒng)（例如進行暴露的無菌操作、安裝過濾器或進行組件連接等），在回到密閉狀態(tài)或者使用前需要進行消毒或滅菌（非無菌環(huán)境下暴露），且應(yīng)對其“回到密閉狀態(tài)”的能力進行必要的確認或驗證。

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